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Seguridad de agentes biológicos en Artritis Reumatoide; nuevas opciones terapéuticas con inhibidores de la IL-6

Dra. Victoria Hernández
Médico adjunto.
Servicio de Reumatología, Hospital Clínic. Barcelona

La inhibición de la interleucina 6 (IL-6) se ha mostrado eficaz en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) refractarios a metotrexato (MTX) y a fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). Actualmente, disponemos de tocilizumab (TCZ), anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el receptor de IL-6, aunque otros fármacos que inhiben también la vía de IL-6 estarán disponibles próximamente, entre ellos sarilumab (SAR), anticuerpo monoclonal humano. Tanto TCZ como SAR se unen a la forma soluble y transmembrana del receptor de la IL-6, bloqueando la señal proinflamatoria mediada por IL-6.
Dado que la IL-6 es una citocina pleiotrópica, con múltiples acciones producidas por diferentes tipos de células, los efectos adversos producidos por su bloqueo incluyen un amplio espectro.
Seguidamente, vamos a revisar los aspectos de seguridad más relevantes del bloqueo de IL-6 así como sus efectos adversos más frecuentes.

Infecciones

Las infecciones son el efecto adverso más común descrito con los inhibidores de IL-6, con una tasa de 81/100 pacientes-año y una tasa de infecciones graves de 4.5/100 pacientes-año (1-3). Se ha descrito un mayor riesgo de infecciones graves en pacientes con edad avanzada (4), y con comorbilidades como enfermedad pulmonar crónica o diabetes, entre otros (1). Las infecciones graves más frecuentes descritas son: neumonía, gastroenteritis e infección del tracto urinario (1). La tasa de infecciones graves es similar a la de pacientes con AR tratados con inhibidores del TNF u otros agentes biológicos, y permanece relativamente estable a lo largo del tratamiento (5). No se ha descrito un aumento del riesgo de infecciones oportunistas (0.23/100 pacientes-año), incluyendo tuberculosis, y tampoco se han notificado casos de tuberculosis extrapulmonar o diseminada (1,3,6). Aunque las tasas de tuberculosis son similares a las de la población general, antes de iniciar tratamiento con un inhibidor de IL-6 debe realizarse cribado diagnóstico de tuberculosis latente.

Los inhibidores de IL-6 producen una supresión de los valores de velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR), lo que puede aumentar el riesgo de un retraso diagnóstico en caso de una infección, ya que pueden permanecer en el rango de normalidad a pesar de la infección (7). En caso de cirugía electiva, se recomienda, para evitar complicaciones principalmente infecciosas, programar la intervención quirúrgica entre dos dosis de fármaco o bien discontinuar una administración.

Neoplasias

Datos procedentes de ensayos clínicos no muestran un aumento del riesgo de neoplasias, incluyendo linfomas, en pacientes tratados con inhibidores de IL-6 (3). La tasa global de neoplasias fue de 1.1/100 pacientes-año (8), comparable con la tasa descrita previamente en pacientes con AR (1.3/100 pacientes-año; exposición 41,912 pacientes-año), de los que el 62% habían recibido anti-TNF (9).

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La ventana de oportunidad en el tratamiento de la artritis reumatoide

Dra. Ana Ortiz García
Reumatóloga
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

CONCEPTO Y APLICACIÓN PRÁCTICA

¿Qué es la ventana de oportunidad?

El concepto de ventana de oportunidad surgió para la artritis reumatoide en los años 90, introducido por Paul Emery (1). Se basa en la existencia de un período en la evolución de la enfermedad en el que hay una respuesta desproporcionada al tratamiento que resulta en beneficios mantenidos a largo plazo o, incluso, la oportunidad de cura (2).

Estudios que avalan la existencia de la ventana de oportunidad

Múltiples estudios clínicos han demostrado que los resultados obtenidos con distintos tratamientos en este período son superiores a los del mismo tratamiento aplicado en cualquier otro momento de la evolución de la enfermedad. La información aportada por estos estudios queda reflejada en una revisión sistemática, cuyo objetivo es explorar la existencia de la ventana de oportunidad en la artritis reumatoide (3). En este trabajo se aplican criterios muy exhaustivos para la selección de los estudios y se explora la influencia del tiempo en dos desenlaces: la progresión radiológica y la remisión de la enfermedad sin tratamiento. Aunque los autores demuestran claramente la influencia del tiempo de evolución de la enfermedad en el momento de la instauración del tratamiento para ambos desenlaces, para la remisión sin fármaco modificador de la enfermedad llevan a cabo un metaanálisis en el que, tras ajustar por distintas variables, el tiempo de evolución de la enfermedad en el momento de instauración del tratamiento se asocia, de forma independiente y estadísticamente significativa, con la posibilidad de conseguir la remisión de la enfermedad sin tratamiento.

Sin embargo, aunque la existencia de la ventana de oportunidad en la artritis reumatoide parece demostrada, no están claros ni el momento en el que se inicia ni su duración.

Un estudio publicado con posterioridad (4) intenta diferenciar si el efecto beneficioso de la corta duración de la enfermedad en el momento de la instauración del tratamiento en la consecución de mejores desenlaces a largo plazo es algo limitado en el tiempo, lo que apoyaría el concepto de ventana de oportunidad o si, por el contrario, sería aplicable en cualquier momento de la evolución de la enfermedad, siempre con la premisa de que cuanto antes mejor. Los autores analizan variables de dos cohortes y concluyen que la relación entre el tiempo de evolución de los síntomas en el momento del inicio del tratamiento y la consecución de la remisión mantenida de la enfermedad sin tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad, NO es lineal, lo que apoya el concepto de tiempo limitado y de ventana de oportunidad. Establecen la duración de dicha ventana entre las 14.9 semanas en una de las cohortes y las 19.1 de la otra.

El concepto de ventana de oportunidad, inicialmente teórico, al igual que otros de desarrollo relativamente reciente como el tratamiento por objetivos (treat to target) o el seguimiento cercano (tight control) se han incorporado de forma progresiva e imperceptible pero muy eficaz, tanto en la práctica clínica diaria como en el diseño de los estudios para el desarrollo de los nuevos fármacos.

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