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Bloqueo de la IL-6 frente a otras alternativas. Datos comparados

Dr. Antonio Gómez Centeno
Especialista en Reumatología (Hospital de Sabadell, Parc Taulí).
Jefe de Servicio en Reumatología (Hospital Quirón Barcelona).
toni.gomez.centeno@gmail.com    
http://linkedin.com/in/toni-gomez-74609757

Revisión de la evidencia clínica de los fármacos anti-IL-6 disponibles y en desarrollo para la artritis reumatoide. Comparativas de clase entre IL-6 y TNFs (monoterapia, tras TNFs, combo con MTX…) u otras clases terapéuticas

El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) ha experimentado importantes cambios durante los últimos 10-15 años. Dichos cambios han venido dados tanto por la aparición de nuevas opciones terapéuticas, por la introducción de los fármacos biológicos modificadores de la enfermedad (bFAMEs) como por el cambio en las estrategias terapéuticas de la AR1-3.

Los bloqueadores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) en combinación con MTX han permitido obtener una muy buena respuesta terapéutica (definida como remisión o baja actividad de la enfermedad) en el 20-50 % de los pacientes a los 6 meses de tratamiento. Si bien esto se puede considerar como un buen resultado, también significa que en el 50-80 % de dichos pacientes la enfermedad permanece activa pudiendo llevar a una discapacidad progresiva.

La interleucina 6 (IL-6) es una citocina pleiotrópica que juega un papel central en la patogénesis de la AR contribuyendo a la activación de los linfocitos T y B, a la estimulación de los sinoviocitos, a la maduración de los osteoclastos y la producción de reactantes de fase aguda. La actividad de la AR se ha correlacionado con la elevación sérica tanto de la IL-6 como de su receptor soluble (IL-6R), por lo que su bloqueo (tanto de la IL-6 como del IL-6R) se considera como una buena diana terapéutica en su tratamiento. Tocilizumab (TCZ) un anticuerpo monoclonal humanizado contra el IL-6R, se aprobó como bFAME para el tratamiento de los pacientes con AR resistentes a MTX u otros csFAMEs, así como para los pacientes con respuesta insuficiente o efectos secundarios tras el tratamiento con anti-TNF. TCZ sigue siendo el único fármaco bloqueador de la vía de la IL-6 aprobado para el tratamiento de la AR, por lo que la mayoría de resultados de los que disponemos en la actualidad están referidos a este fármaco.

Nuevas alternativas terapéuticas en desarrollo dirigidas frente a la vía de la IL-6

Los buenos resultados obtenidos con el bloqueo de la vía de la IL-6 con TCZ han estimulado el desarrollo de nuevos bFAME dirigidos tanto contra el IL-6R como contra la IL-6. Así, sarilumab (SARI) (anticuerpo monoclonal humano anti IL-6Ra)4, Olokizumab5 (anticuerpo monoclonal humanizado anti-Il-6), sirukumab (anticuerpo monoclonal humano anti IL-6)6 y clazakizumab (anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-6)7 se encuentran en distintos estadios de desarrollo y, muy probablemente, en poco tiempo pasarán a formar parte del arsenal terapéutico inhibiendo la vía de la IL-6 en el tratamiento de la AR (figura 1). De hecho, la solicitud de autorización de sarilumab y sirukumab para el tratamiento de pacientes con AR están siendo evaluadas tanto por la EMA como por la FDA.

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Figura 1. Ruderman, E. M. Rheumatoid Arthritis: IL-6 Inhibition in RA—déjà vu All over Again? Nat Rev 2015, 11, 321–322.

Los anticuerpos contra el IL-6R bloquean el receptor de la IL-6 tanto en su forma soluble como en su forma unida a la membrana, mientras que los anticuerpos contra la IL-6 parecen inhibir tanto la IL-6 libre como la IL-6 unida a receptor. Este hecho puede resultar en un perfil de eficacia y seguridad similar tanto en los inhibidores de la IL-6 como en los inhibidores del IL-6R, aunque la relevancia fisiopatológica entre inhibir la IL-6 o el IL-6R sigue siendo incierta. En general se considera que la eficacia clínica, así como el perfil de seguridad entre los 5 anticuerpos monoclonales dirigidos contra la vía de la IL-6, es similar.
Diversos ensayos clínicos han demostrado que la inhibición del IL-6R es eficaz en AR, tanto en aquellos en los que no habían recibido tratamiento previo8, en pacientes con respuesta inadecuada a csFAME (tanto MTX como otros csFAME)4,9 como en pacientes en los que se evidenció una respuesta inadecuada al tratamiento con fármacos anti-TNF10,11.

Bloqueo de la vía de la IL-6 en la primera línea de tratamiento en AR

Si bien, en un principio, las distintas guías recomendaron la utilización del bloqueo de la IL-6 como segunda línea de tratamiento con bFAME en aquellos pacientes en los que había fracasado el tratamiento con anti-TNF3, las nuevas evidencias científicas han cambiado dichas recomendaciones, situando el bloqueo de la vía de la IL-6 ya en primera línea de bFAME1,2, al mismo nivel que el resto de bFAME incluyendo los anti-TNF.

No existen estudios comparando directamente la eficacia y seguridad de las distintas dianas terapéuticas en la AR (salvo en el caso del tratamiento en monoterapia) por lo que los datos de los que se dispone provienen de estudios de comparación indirecta.

Bergman y col. realizaron una revisión sistemática de los estudios aleatorizados a doble ciego controlados con placebo comparando las distintas poblaciones tratadas con TCZ en los estudios OPTION, LITHE y TOWARD con los estudios pivotales de los fármacos anti-TNF (adalimumab, infliximab y etanercept) en pacientes con respuesta inadecuada a csFAME12, llegando a la conclusión que si bien los resultados eran comparables cuando se utilizaban como medida de desenlace las respuestas ACR20 y ACR50, TCZ presentaba un mayor porcentaje de pacientes con respuesta ACR70 respecto a los anti-TNF cuando se utiliza esta medida de desenlace. Otros grupos han realizado revisiones sistemáticas comparando la eficacia y seguridad entre TCZ y los distintos anti-TNF no observado diferencias en las tasas de respuesta entre los distintos fármacos, aunque cabe destacar que los resultados que comparan son respuesta ACR20 o ACR50 que como se ve en el estudio de Bergman no presenta diferencias entre las distintas opciones terapéuticas.

AR: tratamiento en monoterapia

Caso aparte sería el tratamiento de pacientes con AR en monoterapia. En este grupo de pacientes existen estudios de comparación directa entre la inhibición de la vía de la IL-6 y el bloqueo del TNF. En el estudio ADACTA13 se demostró una clara superioridad de TCZ sobre adalimumab utilizando como medida de desenlace tanto la respuesta ACR20, ACR50, ACR70 o la remisión por DAS28 en pacientes tratados en monoterapia con bFAME por no tolerar o tener contraindicado el tratamiento con MTX. Estos resultados se confirmaron en el estudio SARIL-RA-MONARCH14 mostrando la superioridad de SARI sobre ADA, demostrando superioridad en la mejoría de los signos y síntomas de la AR así como así como de la función física. Es por ello que diversos autores15 y guías de actuación como las recomendaciones de la sociedad española de reumatología recomiendan la utilización de TCZ en caso de tener que elegir un bFAME en monoterapia para el tratamiento de la AR16.

Así pues, la inhibición de la IL-6 parece tener ciertas ventajas sobre la utilización de un anti-TNF en determinadas poblaciones. Cabe destacar que TCZ en monoterapia es clínicamente más eficaz que ADA en aquellos pacientes con intolerancia o contraindicación para la utilización de MTX17. La inhibición de la IL-6 también ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento de la artritis idiopática juvenil en su forma sistémica18 y en el tratamiento de la amiloidosis secundaria a la AR ya que produce una normalización de los niveles séricos de la sustancia amiloide A (SAA)19. Por otro lado, los anti-TNF se han mostrado superiores a TCZ en el tratamiento de la espondilitis anquilosante y de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Bloqueo de la vía de la IL-6 y reducción del daño estructural

Además de la eficacia clínica sobre la actividad de la enfermedad, el bloqueo de la IL-6 también ha demostrado su efecto sobre el deterioro estructural. En el estudio SAMURAI20, el grupo TCZ mostró un cambio radiológico significativamente menor en la puntuación Sharp/van der Heijde (TSS) en la semana 52 que el grupo csFAME. Por otra parte, el estudio de LITHE21 demostró que el grupo TCZ más MTX (ya sea 4 mg/kg o a 8 mg/kg), mostró menor progresión de daño articular que el grupo MTX a las 52 semanas evaluado con el TSS modificado. No sólo TCZ ha demostrado la disminución en la progresión radiológica, también SARI4 en su estudio MOBILITY ha demostrado la disminución de la progresión radiológica tanto a la dosis de 150 mg como en la dosis de 200 mg utilizando la puntuación Sharp/van der Heijde modificada a las 52 semanas. Dicho cambio en la progresión radiológica ya se observó en la primera medida a las 24 semanas.

Bloqueo de la vía de la IL-6 y rapidez de acción

En cuanto a la rapidez de acción, sólo existen comparaciones directas entre la inhibición del TNF o de la IL-6 en los ensayos realizados en monoterapia. En el estudio ADACTA17 se pudo comprobar como la cinética de acción es idéntica entre ADA y TCZ cuando se mide la mejoría del DAS28, CDAI o HAQ, observándose en ambos tratamientos una gran mejoría ya a la cuarta semana. Dichos resultados se confirman con la utilización de SARI en el estudio MONARCH14 en el que las cinéticas también tienen un trazo similar cuando se miden las respuestas ACR 20, 50 y 70 entre los SARI y ADA.

No existen estudios de comparación directa en cuanto a la rapidez de acción cuando los fármacos se utilizan combinados con MTX. Sin embargo, teniendo en cuenta los datos en monoterapia, es de suponer que tampoco haya grandes diferencias clínica, sobre todo teniendo en cuenta que en el estudio SURPRISE22 observa que en los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, la estrategia de añadir TCZ al tratamiento con MTX produce una respuesta más rápida que la de cambiar MTX por TCZ, aunque a las 52 semanas no hay diferencia entre añadir TCZ o cambiar MTX por TCZ.

Bloqueo de la vía de la IL-6 y eficacia sostenida a largo plazo

Otra de las características importantes a tener en cuenta cuando se analiza el tratamiento de la AR, al ser esta una enfermedad crónica, es el comportamiento de los distintos tratamientos a largo plazo. Es importante destacar que el bloqueo de la IL-6 con TCZ produce una mejoría en los índices de actividad de la AR que van aumentando durante el primer año de tratamiento y que después se estabiliza sin perder eficacia, tal y como demuestran los estudios tanto en tratamiento combinado23 como en monoterapia24 con TCZ. En ambos estudios se realiza un seguimiento de eficacia y seguridad y se sigue de forma abierta a los pacientes previamente incluidos en estudios aleatorizados a doble ciego fase III. Durante el tiempo de seguimiento de los pacientes entre 4,6 y 5 años pudo observarse como la eficacia del tratamiento iba aumentando durante el primer año de tratamiento, manteniéndose estable a partir de entonces, con unas tasas de respuesta ACR 20 alrededor del 80 % en los pacientes que no habían recibido FAME previo o habían presentado ineficacia con csFAME y de aproximadamente el 74 % en aquellos en los que había fracasado al menos un anti-TNF previamente. Las tasas de ACR 50 y 70 se situaban alrededor del 63 % y 45 % en el primer grupo de pacientes y sobre el 51 % y 14 % en el segundo grupo. El seguimiento de seguridad a largo plazo no mostró efectos secundarios distintos de los que se habían descrito al analizar los ensayos clínicos de los que provenían los pacientes22,23. En la actualidad no existen datos a largo plazo del resto de moléculas bloqueadoras de la IL-6, pero dados los resultados obtenidos en los ensayos aleatorizados, no se espera que las variaciones en eficacia y seguridad difieran en gran medida de los observados y reportados con TCZ25.

Conclusiones:

Así, y a modo de resumen, podemos decir que:

  • El bloqueo de la vía de la IL-6 en la AR presenta una RAPIDEZ DE ACCIÓN comparable a la utilización de anti-TNF, con una respuesta clínica no inferior al resto de dianas terapéuticas cuando se evalúa dicha respuesta mediante los índices ACR20 y 50, y ligeramente superior a los anti-TNF cuando dicha respuesta se evalúa con el ACR70.
  • Así mismo la inhibición de la IL-6 MUESTRA SUPERIORIDAD A LOS ANTI-TNF EN EL TRATAMIENTO EN MONOTERAPIA, siendo además muy eficaz en el tratamiento de la AIJ en su forma sistémica o en el tratamiento de la amiloidosis secundaria. Presenta además una REDUCCIÓN DEL DAÑO ESTRUCTURAL EN LA AR tanto utilizada en monoterapia como en combinación con csFAME, y una RESPUESTA MANTENIDA A LO LARGO DEL TIEMPO sin pérdida de los índices de eficacia ni aparición de efectos adversos no esperados como se ha observado en los estudios a largo plazo.
  • Con la aparición de nuevos fármacos bloqueadores de esta vía (tanto los inhibidores de la IL-6R como de la IL-6) se abrirá un nuevo abanico terapéutico, probablemente como sucedió con la aparición de los distintos bloqueadores del TNF, y deberá plantearse si entre los distintos bloqueadores de la IL-6 se podrán establecer las diferencias que orienten hacia uno u otro como en la actualidad sucede cuando bloqueamos la vía del TNF.

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