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Encaje clínico de los bloqueadores de la IL-6 en los algoritmos terapéuticos de la artritis reumatoide: 6 razones de elección

Dr. Rafael Cáliz Cáliz
Complejo Hospitalario de Granada.
Profesor Asociado de Universidad de Granada. rcalizcaliz@gmail.com

¿Qué es la interleuquina 6 (IL-6)?

La interleuquina 6 (IL-6) en una citoquina multifuncional con un amplio rango de actividades biológicas en la regulación inmune, la inflamación, la hematopoyesis y en la oncogénesis¹. La IL-6 puede estimular la formación del pannus e incrementar la resorción ósea como resultado de la estimulación de los osteoclastos. También tiene acciones sistémicas como la síntesis de la proteína C reactiva (PCR) así como la producción de hepcidina² y la estimulación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, produciendo anemia y fatiga³.

¿Qué dicen las recomendaciones SER, EULAR Y ACR?

Según las actuales recomendaciones de la SER4, EULAR5 y ACR6, los pacientes con artritis reumatoide que responden insuficientemente al metotrexato (MTX) o a otro FAME sintético, con o sin glucocorticoides, se debería añadir al FAME sintético un tratamiento con FAME biológico. Existe evidencia de que cualquiera de los fármacos biológicos disponibles, incluido el bloqueador de IL-6, confirman la mayor eficacia terapéutica del FAME biológico + MTX frente a la continuación de la terapia con MTX en monoterapia7. Además, el bloqueo de IL-6 es el único tratamiento biológico que ha demostrado su eficacia frente al MTX en monoterapia8.


La elección del fármaco va a depender de varios factores, como son la vía de administración a elegir, las comorbilidades que pueda presentar el paciente, la intolerancia a FAMEs sintéticos, la experiencia del reumatólogo, la disponibilidad de dispensación de cada hospital y de la preferencia del paciente. Sin embargo, también habría que tener en cuenta otros factores a la hora de elegir un determinado FAME biológico, como es la intervención de molécula en la patogénesis se va bloquear. Como hemos comentando previamente, la IL-6 tiene un papel muy importante en la patogénesis de la AR; la acción pleomórfica de la IL-6 hace que intervenga en diferentes fases de la AR (sinovial, osteoclastos, hematopoyesis). Su acción sobre el hueso subcondral y cartílago podrá evitar el daño estructural9.

También por inhibición de la hepcidina va a aumentar los niveles de hemoglobina. Esta acción múltiple hace que el bloqueo del receptor de la IL-6 pueda ser más efectivo en la artritis reumatoide con más actividad inflamatoria, y que se comporta con mayor número de articulaciones inflamadas, elevación de reactantes de fase aguda y otras manifestaciones extra-articulares como anemia y la fatiga.

No existe diferencia del bloqueo de la IL-6 administrado por vía intravenosa o por vía subcutánea, lo que permite poder tener las dos opciones, en el caso de que tengamos que utilizar una u otra por diferentes motivos: adherencia, comodidad, mejor control, la necesidad de utilizarse por peso.

Se recomienda, siempre que sea posible, la utilización de un FAME biológico asociado a un sintético, preferentemente al MTX. Pero hay situaciones en el que el MTX u otro FAME sintético tienen que ser suspendidos por intolerancia o no hayan podido iniciarse por no estar recomendada su utilización. Tanto los ensayos clínicos como los meta-análisis, demuestran que el tratamiento de bloqueo IL-6 es eficaz en monoterapia10,11. Los datos disponibles en la actualidad han llevado a que, en los consensos más recientes, el uso del bloqueo de la IL-6, sea recomendada como la mejor opción, para uso en monoterapia.

En el caso de utilización de un segundo biológico, no hay estudios comparativos para saber cuál puede ser utilizado una vez que hay fallado un primer biológico. Sin embargo, un meta-análisis de comparaciones indirectas en red concluye que en pacientes que han fracasado a un inhibidor TNF-α, la utilización de abatacept, rituximab y tocilizumab puede ser superior a la utilización de un segundo anti-TNF α12. Asimismo, según datos de estudio abierto ROC, se demuestra que en pacientes TNF-IR es más eficaz cambiar de diana terapéutica (tocilizumab, abatacept o rituximab) que continuar con otros anti-TNF13.

En situaciones especiales de pacientes con insuficiencia cardiaca14 y/o antecedentes de enfermedad linfoproliferativas, los consensos recomiendan no utilizar inhibidores TNF-α. Aunque no existen estudios que demuestren cual pudiera ser el más seguro, en los registros la utilización de ritxuximab o bloqueadores de IL-6 pueden ser una alternativa válida15.

Uso de la vía de bloqueo de la IL-6 como primera opción terapéutica

Por lo tanto, el bloqueo del receptor IL-6 se podría utilizar como primera opción, igual que otros FAME biológicos. En este caso, la experiencia del reumatólogo, la vía de administración, la preferencia del paciente, serían los motivos principales para decidir la utilización de uno sobre otro. Sin embargo, se tendrían en cuenta otros factores para poder utilizarlo: la acción sistémica que supone el bloqueo de la IL6 en pacientes con índices de activad alta, reactantes de fase aguda elevados (VSG y PCR) y otras manifestaciones sistémicas como la presencia de anemia.

Resumen: encaje clínico de los bloqueadores de la IL-6 en los algoritmos terapéuticos de la artritis reumatoide: 6 razones de elección

1. La evidencia de EFICACIA de la vía del bloqueo IL-6 queda demostrada en los ensayos clínicos, por lo que se puede utilizar esta opción terapéutica en paciente con AR que NO responde al tratamiento con FAME sintéticos, preferentemente MTX.
2. En el caso de intolerancia o contraindicación a FAME sintético, se recomienda utilizar el mecanismo de la vía del bloqueo de IL-6 en MONOTERAPIA como opción más recomendable.
3. En la situación de un segundo biológico por fallo a un i-TNF es preferible realizar el CAMBIO a otra diana terapéutica en vez de a otro i-TNF, como por ejemplo la vía del bloqueo de IL-6.
4. Debido a las consecuencias sistémicas de la terapia con la vía de bloqueo de la IL-6, en pacientes con alta actividad de la enfermedad, elevación de PCR y VSG y anemia; esta opción sería la más adecuada.
5. En pacientes con comorbilidades asociadas a enfermedad cardiovascular (como insuficiencia cardiaca) o antecedentes de enfermedad linfoproliferativo, la utilización de bloqueo de IL-6 puede ser una alternativa recomendada.
6. Posibilidad de poder disponer de diferentes vías de administración: subcutánea e intravenosa, es una ventaja añadida en la vía del bloqueo de la IL6.

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Referencias: 1. Navarro-Millán I, Singh JA, Curtis JR. Systematic review of tocilizumab for rheumatoid arthritis: a new biologic agent targeting the interleukin-6 receptor. Clin Ther. 2012; 34:788-802. 2. Hashimoto M, Fujii T, Hamaguchi M, Furun M, et al. Increase of Hemoglobin Levels by Anti-IL-6 Receptor. Antibody (Tocilizumab) in Rheumatoid Arthritis. Plos one. 2014; 9: 1-7. 3. Nishimoto N. Interleukin-6 as a therapeutic target in candidate inflammatory diseases. Clin Pharmacol Ther. 2010 ; 87(4):483–487. 4. Santamartí R, García-Rodríguez S, Álvaro-Gracia JM, et al. Actualización 2014 del Documento de Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide. Reumatol Clin. 2015; 11: 279-294. 5. Jasvinder AS, Kenneth GS, Bridges L Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res. 2016; 68:1-25. 6. Smolen JS, Landewé R, Ferdinand C, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014; Ann Rheum Dis 2013;0:1–18.7. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sánchez A, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: Results from a 24-week multicentre randomised placebocontrolled trial. Ann Rheum Dis. 2008;67:1516–1523. 8. Wegrzyn J, Adeleine P, Miossec P. Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2004;63:1232–1234. 9. Burmester GR, Rigby W, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab (TCZ) incombination and monotherapy versus methotrexate (MTX) in MTX-naive patients( pts) with early rheumatoid arthritis (RA): clinical and radiographic outcomes from a randomised, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2013;72:OP041.10. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment ofrheumatoid arthritis (ADACTA): A randomised, double-blind, controlled phase4 trial. Lancet. 2013;381:1541–50. 11. Burmester GR, Lin Y, Patel R et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis. 2016 Nov 17. [Epub ahead of print]. 12. Kim HL, Lee MY, Park SY, Park SK, Byun JH et al. Comparative effectiveness of cycling of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) inhibitors versus switching to non-TNF biologics in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to TNF-alpha inhibitor using a Bayesian approach. Arch Pharm Res. 2014;37:662–670. 13. Gottenberg JE, Brocq O, Perdriger A et al. Non-TNF-Targeted Biologic vs a Second Anti-TNF Drug to Treat Rheumatoid Arthritis in Patients With Insufficient Response to a First Anti-TNF Drug: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(11):1172–1180. 14. Mann DL, McMurray JJ, Packer M, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594–1602.15. Kameda T, Dobashi H, Miyatake N, et al. Association of higher methotrexate dose with lymphoproliferative disease onset in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:1302–1309.