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Enfermedad Cardiovascular, Artritis Reumatoide e Interleucina-6

Dr. Santos Castañeda Sanz

Jefe de Sección                                                                                                                         Servicio de Reumatología Hospital de La Princesa
Universidad Autónoma de Madrid, IIS-Princesa, Madrid 28006                            scastas@gmail.com


La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica que afecta a más de 30 millones de personas en el mundo

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica que se caracteriza por la presencia de una inflamación persistente de las articulaciones diartrodiales, cuyo resultado final es la destrucción articular con el consecuente deterioro de la calidad de vida. La prevalencia de AR en los países occidentales se estima en torno al 0,5-1% de la población adulta, siendo más frecuente en mujeres. En la actualidad, se calcula que más de 30 millones de personas en todo el mundo padecen AR, lo que conlleva un importante coste económico y social (1,2).
La AR es una enfermedad muy heterogénea, con una fisiopatología extraordinariamente compleja y diferentes grados de participación de los sistemas inmunes innato y adaptativo variables en cada paciente. En cualquier caso, muchas de estas vías fisiopatológicas confluyen en mecanismos efectores finales comunes, entre los que hay que resaltar de manera especial al factor de necrosis tumoral (FNT), la interleucina IL-6 y la IL-17 (3).
La AR se asocia a una serie de manifestaciones extra-articulares y comorbilidades, que producen un incremento de la mortalidad y una disminución en la expectativa de vida (4). En realidad, la existencia de comorbilidad en la AR incrementa la discapacidad, empeora el pronóstico de la enfermedad, así como los resultados en salud al hacer que el paciente se vea metido en circuitos asistenciales reverberantes entre varias especialidades.


La comorbilidad cardiovascular en AR tiene gran impacto en la salud y es la principal causa de muerte de estos pacientes

En la actualidad, la comorbilidad cardiovascular (CV) es la de mayor impacto en salud y la principal causa de muerte de estos pacientes. Estudios recientes demuestran que la mortalidad cardiovascular en la AR es un 50% mayor que en la población general (5), con un incremento de mortalidad del 59% por enfermedad coronaria y del 52% por accidente cerebrovascular (5). En otro estudio, el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) y evento cerebrovascular comparado con la población general, fue del 68% y 41%, respectivamente (6). Estas cifras hacen que el riesgo de enfermedad CV (ECV) en la AR sea equivalente al descrito en la diabetes tipo 2 (7,8). En un estudio transversal realizado en nuestro país (estudio CARMA), la comorbilidad CV en pacientes con AR, con respecto a otra cohorte de pacientes no inflamatorios, se vio también incrementada (9).
El incremento de comorbilidad CV en la AR se debe a la confluencia de factores clásicos de riesgo CV, factores genéticos y al efecto nocivo de un estado de inflamación mantenida en el tiempo (10).
Con respecto a los factores clásicos de riesgo CV, su prevalencia real en la AR está posiblemente subestimada. Parece que, en los pacientes con AR, existe un incremento de tabaquismo, una mayor vida sedentaria por la discapacidad que produce la enfermedad, un desbalance lipídico y un incremento de la obesidad y de la resistencia insulínica. No existen datos concluyentes sobre si otros factores clásicos como la hipertensión arterial (HTA) están incrementados en el paciente con AR, aunque lo más aceptado es que muchos casos de HTA están infraestimados y sobre todo tratados de forma insuficiente, en un paciente ya de por sí polimedicado, en el que estos aspectos pasan a segundo plano en la consulta del reumatólogo (10). Lo mismo podría decirse de la dislipemia, cuyo comportamiento es variable en función del momento evolutivo y si la enfermedad está activa o en fase quiescente.

En cuanto al aspecto genético, el número de genes estudiados es amplio y queda fuera del alcance de esta exposición, aunque algunos genes de la región HLA son los que confieren un mayor riesgo CV en el paciente con AR. Para más información, remito al lector a algunas revisiones recientes y específicas sobre este tema (11,12).

La inflamación persistente en el paciente con AR juega un importante papel en la aparición de la ECV y los eventos CV en estos sujetos.

Finalmente, hay que destacar el papel que la inflamación persistente desarrolla en la aparición de ECV y eventos CV. En la actualidad, existe una amplia evidencia del papel que la inflamación crónica desempeña en la patogenia de la aterosclerosis y ECV, incluso en la población general (13). De hecho, existe un buen número de moléculas proinflamatorias implicadas en la aterosclerosis de pacientes con enfermedad inflamatoria crónica. Entre todas, hay que destacar la PCR, el fibrinógeno y diversas citocinas proinflamatorias, especialmente el TNF-α, la IL-17 y la IL-6 (14-16).

La aterosclerosis y la AR comparten muchas vías patogénicas comunes, y los mecanismos que conducen a la inflamación sinovial son, en cierto modo, similares a los que ocasionan la placa ateromatosa. De hecho, la inflamación contribuye en todas los fases de la aterosclerosis, desde la formación de la placa a su consolidación, aunque en muchos casos la existencia de inflamación hace que la placa sea más vulnerable que la placa aterosclerótica propia de la edad (17), con mayor posibilidad de rotura y, en consecuencia, de producir un evento CV. Esto hace que los eventos CV sean más frecuentes en los pacientes con aterosclerosis asociada a una enfermedad inflamatoria. Verdaderamente, el riesgo de evento CV en el paciente con AR es mayor que en otras poblaciones a igualdad de carga ateromatosa, y ello es debido precisamente a la mayor vulnerabilidad de las placas de ateroma en estos pacientes (18,19).

Un aspecto esencial en cuanto a las manifestaciones clínicas en estos pacientes es la frecuente aparición de cuadros atípicos, v. gr., episodios de IAM silentes, que hacen que muchas veces los eventos CV pasen desapercibidos, incrementándose en dos veces el riesgo de muerte súbita de origen CV en estos pacientes.

Dentro de los mediadores pro-inflamatorios cobran especial relieve tanto la PCR, como la IL-6. De hecho, un estudio poblacional en el que se estratifica a la población general según los niveles de PCR, demuestra que a mayores niveles de PCR en suero, mayor riesgo CV. Realmente, los niveles de PCR constituyen un factor predictor independiente de riesgo CV, especialmente de IAM, en la población general (20). Además, la elevación de reactantes de fase aguda (RFA) se correlaciona con aterosclerosis subclínica, evaluada mediante la medición del grosor intima-media carotídeo, y un incremento de morbimortalidad en pacientes con AR (21).

Asimismo, en el contexto de la inflamación crónica, se origina una alteración peculiar del perfil lipídico. En realidad, la inflamación produce una disminución tanto del colesterol total como de las fracciones LDL y HDL colesterol, siendo más acusados los cambios en esta última, lo que ocasiona un desequilibrio en el perfil lipídico favorable a la aterogénesis. Además, la inflamación produce un cambio conformacional en la molécula de HDL colesterol eliminando sus propiedades beneficiosas y antioxidantes, transformando el HDL colesterol en una molécula proinflamatoria y proaterogénica (22). Adicionalmente, la PCR favorece la captación de LDL y LDL oxidado por los macrófagos de la pared arterial, favoreciendo su depósito dentro del vaso (23). Teniendo en cuenta que la producción de la PCR está inducida en gran medida por la IL-6, esta interleucina es una pieza clave en la patogenia de la aterosclerosis y de la formación de la placa aterosclerótica en los pacientes con AR.

La inhibición de la IL-6 parece fundamental para reducir la comorbilidad CV y los eventos CV

Por todo lo comentado, la inhibición de la IL-6 parece fundamental para reducir la comorbilidad CV y evitar los eventos CV. Actualmente disponemos de una molécula inhibidora de esta vía, tocilizumab, que se puede administrar tanto por vía subcutánea (sc) como intravenosa (iv), y que ha demostrado reducir poderosamente los niveles de PCR en suero. Es muy probable que la inhibición de la IL-6 reduzca la morbimortalidad CV en los pacientes con AR, aunque su eficacia sobre la reducción de eventos CV a medio-largo plazo todavía no ha sido confirmada.

Existen otros inhibidores o antagonistas de la IL-6 en distintos estadios de desarrollo como son: Sarilumab (24) (anticuerpo monoclonal humano anti IL-6R), Olokizumab (25) (anticuerpo monoclonal humanizado anti-Il-6), Sirukumab (26) (anticuerpo monoclonal humano anti IL-6) y Clazakizumab (27) (anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-6). La solicitud de autorización de sarilumab y sirukumab para el tratamiento de pacientes con AR están siendo ya evaluada tanto por la EMA como por la FDA (28,29).

Mensajes destacados:

  1. La prevalencia de enfermedad CV está incrementada en los pacientes con AR.
  2. La prevalencia de algunos factores clásicos de riesgo CV, como la HTA, está posiblemente subestimada en la AR, lo que hace que muchos pacientes estén con frecuencia infravalorados y tratados de forma insuficiente.
  3. La placa de ateroma de los pacientes con AR es más vulnerable que en las enfermedades NO inflamatorias, con mayor tendencia a la rotura y a ocasionar eventos CV.
  4. La manifestación clínica de los eventos CV en la AR es con frecuencia atípica y silente, aunque con una mayor mortalidad.
  5. La inhibición de la IL-6 parece fundamental para reducir la comorbilidad CV y evitar los eventos CV.

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Referencias: 1. WHO Global Burden of Disease Report, (table 7, page 32) 2004, http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_full.pdf (Accessed: Nov. 11, 2014). 2. Lajas C, Abasolo L, Bellajdel B, Hernandez-Garcia C, Carmona L, Vargas E, et al. Costs and predictors of costs in rheumatoid arthritis: a prevalence-based study. Arthritis Rheum 2003;49:64-70. 3. McInnes IB, Buckley CD, Isaacs JD. Cytokines in rheumatoid arthritis–shaping the immunological landscape. Nat Rev Rheumatol 2016;12:63-68. 4. Carmona L, Cross M, Williams B, Lassere M, March L. Rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010;24:733-745. 5. Aviña-Zubieta JA, Choi HK, Sadatsafavi M, Etminan M, Esdaile JM, Lacaille D. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Arthritis Rheum 2008;59:1690-1697. 6. Avina-Zubieta JA, Thomas J, Sadatsafavi M, Lehman AJ, Lacaille D. Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis 2012;71:1524-1529. 7. van Halm VP, Peters MJ, Voskuyl AE, Boers M, Lems WF, Visser M, et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation. Ann Rheum Dis 2009;68:1395-1400. 8. Peters MJ, van Halm VP, Voskuyl AE, Smulders YM, Boers M, Lems WF, et al. Does rheumatoid arthritis equal diabetes mellitus as an independent risk factor for cardiovascular disease? A prospective study. Arthritis Rheum 2009;61:1571-1579. 9. Castañeda S, Martín-Martínez MA, González-Juanatey C, Llorca J, García-Yébenes MJ, Pérez-Vicente S, et al; CARMA Project Collaborative Group. Cardiovascular morbidity and associated risk factors in Spanish patients with chronic inflammatory rheumatic diseases attending rheumatology clinics: Baseline data of the CARMA Project. Semin Arthritis Rheum 2015;44:618-626. 10. Castañeda S, Nurmohamed MT, González-Gay MA. Cardiovascular disease in inflammatory rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2016;30:851-869. 11. López-Mejías R, Castañeda S, González-Juanatey C, Corrales A, Ferraz-Amaro I, Genre F, et al. Cardiovascular risk assessment in patients with rheumatoid arthritis: The relevance of clinical, genetic and serological markers. Autoimmun Rev 2016;15:1013-1030. 12. Rodriguez-Rodriguez L, López-Mejias R, Fernández-Gutiérrez B, Balsa A, González-Gay MA, Martín J. Rheumatoid arthritis: genetic variants as biomarkers of cardiovascular disease. Curr Pharm Des 2015;21:182-201.13. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011;473:317-325. 14. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, Pepys MB, Thompson SG, Collins R, et al; Emerging Risk Factors Collaboration. 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The Efficacy and Safety of Clazakizumab, an Anti-Interleukin-6 Monoclonal Antibody, in a Phase IIb Study of Adults With Active Psoriatic Arthritis. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2016 sep 4;68(9):2163–73. 28. https://www.sanofigenzyme.co.uk/corp-info/news/local.aspx?id=0802160803 (último acceso 6 de febrero de 2017). 29. http://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/2016/gsk-announces-us-regulatory-submission-for-sirukumab-in-rheumatoid-arthritis/ (último acceso 6 de febrero de 2017).