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Farmacología de los anticuerpos monoclonales bloqueadores de IL-6. Opciones disponibles actuales: tocilizumab, sarilumab. Características de clase y diferencias.

 

Carlos Goicoechea García
Catedrático de Farmacología
Director de Ciencias Básicas de la Salud
Universidad Rey Juan Carlos
Campus de Alcorcón. Madrid

Introducción
La interleucina 6 es una citoquina fundamental para el desarrollo del proceso inflamatorio. Por eso mismo es una diana farmacológica idónea para evitar esta respuesta en enfermedades como la artritis reumatoide, donde existe una hiperactivación de dicha respuesta.
En 1984, Jerne, Köhler y Milstein recibieron el premio Nobel por sus teorías sobre el desarrollo y control del sistema inmunitario y por la puesta en marcha de la técnica necesaria para obtener anticuerpos monoclonales. La posibilidad de bloquear, mediante anticuerpos específicos, la activación y desarrollo de la respuesta inflamatoria abrió la puerta a un nuevo planteamiento farmacológico del tratamiento de las enfermedades autoinmunes, entre ellas, la artritis reumatoide.
En la actualidad existen dos anticuerpos monoclonales dedicados a bloquear selectivamente las acciones de la IL-6 mediante el bloqueo de su receptor: son el tocilizumab (TCZ) y el sarilumab (SAR).

Farmacodinamia
La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica producida por diversos tipos celulares, incluidas células T y B, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 participa en diversos procesos fisiológicos como la activación de los linfocitos T, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis.
Existen dos formas del receptor de IL-6, uno soluble y otro de membrana (IL-6Rs e IL-6Rm). Este receptor se expresa en las células T, en las células B activadas, en neutrófilos, células de la estirpe de los macrófagos, hepatocitos y células de mieloma. La respuesta celular se inicia cuando IL-6 se une al receptor y este complejo se presenta a la molécula gp130 que está localizada en la membrana en dichos tipos celulares (1). Al internalizarse el complejo de activación se inicia el proceso de señalización a través de la ruta Jak/STAT (2).
Además, la forma soluble del receptor, a la que también se une IL-6, activa igualmente al gp130, una proteína ubicua, lo que significa que para un completo efecto terapéutico es necesario que se produzca el bloqueo de ambos sistemas receptoriales (2).
Es sabido que en la artritis reumatoide el desequilibrio entre linfocitos Treg y Th17 parece jugar un papel relevante en la expresión de la enfermedad. El bloqueo de la IL-6 o de su receptor provoca un efecto modulador muy relevante al reducir la cantidad de células B y aumentar los linfocitos Treg (que suelen estar disminuidos o menos activos en artritis reumatoide) sin afectar (o disminuyendo levemente) al subtipo Th17 5 (3,4).

Por todo ello, IL-6 y su receptor son una diana farmacológica de primer orden, lo que ha dado lugar a la búsqueda de herramientas farmacológicas capaces de modular su actividad y, con ello, el desarrollo de la artritis reumatoide. Este proceso de señalización se puede inhibir con anticuerpos específicos frente al receptor de IL-6 tanto en su forma soluble como de membrana; permitiendo inhibir las señales de la IL-6 tanto intraarticulares como sistémicas. En este momento existen dos fármacos con este mecanismo de acción: tocilizumab y sarilumab.

Mecanismo de acción:
Tocilizumab (TCZ), un anticuerpo humanizado que es capaz de unirse a ambos tipos de receptor de IL-6 (5). Está autorizado en España desde 2009 para el tratamiento de la artritis reumatoide severa en pacientes con mala respuesta a otros tratamientos, en combinación con metotrexato (o en monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato).
Sarilumab (SAR) es, igualmente, un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el receptor de la IL-6 tanto en su versión fija (de membrana) como soluble con alta afinidad (6). Su constante de disociación, el valor que permite determinar la fuerza de unión al receptor, es de 12.8 pM, es decir, en torno a 55 veces inferior a la de tocilizumab (una menor constante de disociación significa una mayor capacidad de unión a su receptor) (2). Muestra, pues, una afinidad por el IL-6R humano 20 veces mayor que TCZ y su potencia es en torno a 4 veces mayor (6).
Esa mayor afinidad y potencia permiten una inhibición dosis-dependiente de la actividad de la IL-6 a una concentración menor que de TCZ (6). Sarilumab ya está comercializado en Estados Unidos y varios países de Europa, entre ellos España.
Seguridad:
Para este tipo de fármacos los efectos secundarios más frecuentes son los habituales en este tipo de terapias inmunomoduladoras, fundamentalmente, un aumento del riesgo de infecciones (7), al igual que con el uso de otros agentes biológicos (8).
En el caso de TCZ, los efectos secundarios más frecuentes son las infecciones respiratorias del tracto superior, cefaleas, faringitis y molestias gastrointestinales (9). Otros efectos secundarios que han sido reportados a lo largo de estos años incluyen perforaciones gastrointestinales o infarto de miocardio. Igualmente se han detectado alteraciones hepáticas, disminución del recuento de neutrófilos y alteraciones en el perfil lipídico (10).
La experiencia clínica con SAR es más limitada que con TCZ pero existe bastante similitud en el tipo de efectos secundarios que se han reportado en los primeros ensayos clínicos: infección respiratoria, neutropenia, elevación de las transaminasas, aumento en los niveles de colesterol LDL, trombocitopenia y perforación intestinal (11). El perfil de seguridad de SAR es similar al de TCZ.

Farmacocinética
Un resumen de las características farmacocinéticas más relevantes se presenta en la tabla I.
Tabla I. Resumen de algunas de las principales características farmacocinéticas de tocilizumab y sarilumab en el tratamiento de la artritis reumatoide (Datos tomados de Rubbert-Roth y cols., 2018; Ficha técnica de Kevzara®, Ficha técnica de RoActemra®).

 

 

 

 

 

 

B.D.= Biodisponibilidad; N.A.= No Aplicable; i.v.= intravenoso; SAR= Sarilumab: SD= Desviación estándar; s.c.= subcutáneo; TCZ= Tocilizumab.

Administración:
Ambos fármacos están disponibles para su administración por vía parenteral.
TCZ está disponible en 80, 200 y 400 mg/vial, en viales con una concentración de 20 mg/ml para administración por vía endovenosa, en una administración cada 4 semanas. Además, está disponible una presentación para administración por vía subcutánea una jeringa precargada con 162 mg, que se administra una vez por semana (RoActemra®, Ficha técnica).
SAR estará disponible en dosis de 150 y 200 mg en jeringas o plumas precargadas de 1,14 ml. La dosis recomendada es de 200 mg, una vez cada dos semanas, administrada mediante inyección subcutánea (Kevzara®, Ficha técnica).

Absorción:
La absorción es la capacidad de un fármaco para alcanzar la circulación sistémica. Su valor depende en gran medida de la vía de administración y del metabolismo.
TCZ: En el caso de la administración endovenosa la absorción es, lógicamente, del 100%: todo el producto administrado llega a la circulación sistémica sin alterar. En el caso de la administración subcutánea, la biosdisponibilidad es del 79,5% (10).
SAR: La biodisponibilidad absoluta para sarilumab después de la inyección SC se estimó en 80% por un análisis PK poblacional. El tmáx medio después de una sola dosis subcutánea se observó en un plazo de 2 a 4 días. La concentración plasmática estable se alcanza en el intervalo de 12 a 16 semanas (Kevzara®, Ficha técnica).
Distribución:
El volumen de distribución permite tener una idea de cómo el fármaco va a llegar a los distintos tejidos y órganos del paciente. A mayor volumen, mejor distribución. Un volumen de distribución mayor de 3 asegura una buena distribución plasmática.
TCZ: En pacientes con artritis reumatoide el volumen central de distribución fue de 3,72, el volumen periférico de distribución fue de 3,35; lo que da un volumen de distribución en el equilibrio de 7,07 (RoActemra®, Ficha técnica).
SAR: En pacientes con AR, el volumen de distribución aparente en estado estacionario fue de 8,3 l (Kevzara®, Ficha técnica).

Metabolismo:
El metabolismo es el proceso de inactivación y/o destrucción del fármaco. En la mayoría de los fármacos suele producirse en el hígado. No es el caso de los anticuerpos.
TCZ: No se conoce en detalle el proceso metabólico del tocilizumab. Como el resto de los anticuerpos monoclonales su metabolismo es mediante catabolismo producido por degradación proteolítica, que convierte al fármaco en aminoácidos (12).
SAR: No se ha caracterizado la vía metabólica de sarilumab. Como anticuerpo monoclonal se espera que sarilumab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas del mismo modo que la IgG endógena. El metabolismo es similar al del resto de anticuerpos monoclonales de la IgG (Kevzara®, Ficha técnica).
Aclaramiento/Excreción:
Los anticuerpos monoclonales no se eliminan por vía renal o hepática. Este tipo de compuestos, en general, son “reconvertidos”, muchas veces intracelularmente, en otros más pequeños por lo que su excreción no es determinante en la respuesta terapéutica sino su tasa de “aclaramiento”, es decir, de eliminación de la circulación.
TCZ: Su aclaramiento varía entre 0,3 litros /día (i.v.) y 0,26 litros/día (s.c.) (10). El aclaramiento total es la suma del aclaramiento lineal que se produce a concentraciones altas y el no lineal (según la concentración va disminuyendo). Así, después de una dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas la t1/2 (vida media) es de aproximadamente 6 días. La semivida de tocilizumab subcutáneo es de hasta 12 días para 162 mg para cada semana y 5 días para 162 mg cada dos semanas en el estado estacionario (RoActemra®, Ficha técnica).

Conclusiones:

  • El bloqueo farmacológico de los dos tipos de receptor; de membrana y soluble, de la IL-6 (IL-6R) permite bloquear la activación de la respuesta inmune mediada por IL-6 y se ha demostrado eficaz tanto en modelos animales como en pacientes con AR.
  • En la actualidad, tanto tocilizumab (TCZ) como sarilumab (SAR) han demostrado eficacia en administración subcutánea y TCZ también en administración endovenosa.
  •  SAR en estudios in vitro muestra una afinidad 20 veces mayor por IL-6R que TCZ y ello supone una potencia 4 veces mayor que TCZ.
  • Los efectos secundarios son los habituales con este tipo de agentes biológicos y hasta la fecha no existen diferencias significativas en cuanto a seguridad entre ambos fármacos.
  • El perfil farmacocinético es similar en ambos compuestos, con una posología distinta: SAR cada 2 semanas y TCZ cada semana, y parámetros equiparables, pudiendo ser algo más cómodo para el paciente el uso de SAR.

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Referencias: 1. Boulanger MJ, Chow DC, Brevnova EE, Garcia KC. Hexameric structure and assembly of the interleukin-6/IL-6 alpha-receptor/gp130 complex. Science. 2003 Jun; 300(5628):2101–2104. 2. Kim GW, Lee NR, Pi RH, y cols. IL-6 inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis: past, present, and future. Arch Pharm Res. 2015; 38(5):575–584. 3. Thiolat A, Semerano L, Pers YM, y cols. Interleukin-6 receptor blockade enhances CD39+ regulatory T cell development in rheumatoid arthritis and in experimental arthritis. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(2):273–283. 4. Samson M, Audia S, Ornetti P, y cols. Does tocilizumab indeed reduce the frequency of Th17 cells? Comment on the article by Thiolat et al. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(9):2639-2640. 5. Hirano T: Interleukin 6 and its receptor: ten years later. Intern Rev Immunol 2004, 16:249-284. 6. Rafique A, Martin J, Blome M, y cols.. Evaluation of the binding kinetics and functional bioassay activity of sarilumab and tocilizumab to the human IL-6 receptor alpha. Ann Rheum Dis. 2013:A797. 7. Sebba A. Tocilizumab: the first interleukin-6-receptor inhibitor. Am J Health Syst Pharm. 2008 Aug 1;65(15):1413-1418. 8. Louie SG, Park B, Yoon H. Biological response modifiers in the management of rheumatoid arthritis. Am J Health-Syst Pharm. 2003; 60:346-355. 9. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A y cols. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial.Lancet. 2008; 371:987-997. 10. Rubbert-Roth A, Furst DE, Nebesky JM, y cols. A Review of Recent Advances Using Tocilizumab in the Treatment of Rheumatic Diseases. Rheumatol Ther. 2018. doi: 10.1007/s40744-018-0102-x. 11. June RR y Olsen NJ. Room for more IL-6 blockade? Sarilumab for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Biol Ther. 2016 Oct;16(10):1303-1309. 12. Kamath AV. Translational pharmacokinetics and pharmacodynamics of monoclonal antibodies. Drug Discov Today Technol. 2016;21-22:75-83. 13. Scott LJ. Sarilumab: First Global Approval. Drugs. 2017; 77(6):705-712.