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Indicadores de la actividad e la AR/eficacia clínica de los inhibidores de la vía de señalización de la IL-6

santi Dr. Santiago Muñoz Fernández
Servicio de Reumatología del Hospital Universitario Infanta Sofía.
Profesor de Reumatología de la Universidad Europea de Madrid.

Desde hace algo más de 15 años se están usando terapias biológicas frente a distintas dianas terapéuticas en el manejo de la artritis reumatoide (AR) que han demostrado frenar la progresión de la enfermedad y el daño radiológico. Hoy en día, ya es extremadamente raro presenciar las grandes deformidades que estos pacientes sufrían con el paso del tiempo y la mayoría de ellos puede hacer una vida normal.

Sin embargo, alrededor de una tercera parte de los pacientes tratados con fármacos biológicos no responden de manera óptima1 por lo que podemos decir que aun existen necesidades no cubiertas en el tratamiento de esta enfermedad.

Indicadores de actividad y función de la AR: luces y sombras

Los indicadores de actividad y función de la AR son medidas de desenlace que se resumen en la tabla 12. Se pueden dividir en dos grupos y ambos suelen emplearse para la toma de decisiones en la práctica clínica:

  • Resultados percibidos por los pacientes (en inglés Patient Reported Outcomes, comúnmente denominados PROs)
  • Instrumentos de medida registrados por los clínicos

Tabla 1. Medidas de desenlace más comúnmente uttilizadas en la AR.

Resultados pericibidos por los pacientes (PROs-Patient Reported Outcomes)

SDAIActividad. Indice compuesto que incluye
los parámetros de CDAI y, además, PCRDe 0 a 86; < 3,3 (remisión) ó < 11 (baja actividad)

Parámetro Dimensión que mide Rango de medida y valor aconsejado
Eva de dolor Actividad De 0 a 10; < 2cm
EvaGp Actividad De 0 a 10; < 2cm
RADAI Actividad De 0 a 10; < 2cm
RAPID3 Actividad y función De 0 a 10; < 2cm
HAQ Función De 0 a 3; Mejor función cuanto más cercano al 0
EVAm Actividad De 0 a 10; < 2cm
NAD Actividad Pueden registrarse 28, 44 ó 68 articulaciones periféricas; <1
DAS28 Actividad. Índice compuesto que incluye
NAD, NAT, EVAGp y VSG o PCR
De 0 a 10; < 2,6 (remisión) ó < 3,2 (baja actividad)
CDAI Actividad. Indice compuesto que incluye
los parámetros de CDAI y, además, PCR
De 0 a 76; <2,8 (remisión) ó < 10 (baja actividad)
SDAI Actividad. Indice compuesto que incluye
los parámetros de CDAI y, además, PCR
De 0 a 86; < 3,3 (remisión) ó < 11 (baja actividad)
ACR20, 50 ó 70 Actividad. Índice de respuesta que incluye
NAD, NAT, EVAm, EVAGp, VSG y HAQ
Se trata de un índice de respuesta si mejora el 20 %,
50 % ó 70 % en 4 de los registros sin empeorar los otros 2

EVA: Escala visual analógica de 10 cms, EVAGp: Escala visual analógica de valoración general de la actividad de la enfermedad por el paciente. Su valor oscila de 0 a 10 cms. RADAI: Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index. Cuestionario autoaplicado por el paciente que registra 5 ítems: Valoración de la actividad general de la artritis en los últimos 6 meses, dolor a la presión articular actual, dolor general en el momento actual, rigidez matutina, número de articulaciones dolorosas auto exploradas por el paciente El valor total oscila entre 0 y 10. Está actualmente en desuso por su mayor complejidad. RAPID3: Routine Assessment of Patient Index Data. Se registran 3 grupos de preguntas. En el primer grupo se incluyen 13 preguntas relacionadas con la función, en el segundo y tercero se registran la EVA de dolor y la EVAGp. Existen unas tablas de conversión en el formulario que resultan en un valor final que oscila de 0 a 10. HAQ: Health Assessment Questionary, cuestionario de 20 preguntas distribuidas en 8 categorías cuyo valor final oscila de 0 a 3. EVAm: Escala visual analógica de valoración general de la actividad de la enfermedad por el médico. NAD: Número de articulaciones dolorosas. NAT: Número de articulaciones tumefactas. DAS28: Disease Activity Score de 28 articulaciones. CDAI: Clinical Disease Activity Index. SDAI: Simple Diseas Activity Index.

Los PROs, son cuestionarios auto administrados que debe cumplimentar el paciente en la intimidad, sin la presencia del personal sanitario, y que proporcionan su perspectiva en aspectos relacionados con su enfermedad o su tratamiento.

Las principales “sombras” son el hecho de que sean datos subjetivos que los pacientes reflejan en los cuestionarios y que requieren de cierto entrenamiento para su cumplimentación, no todos los pacientes son capaces de utilizarlos por diversos motivos. Sin embargo, ofrecen notables ventajas. La principal es que reflejan la opinión que el paciente tiene sobre el estado de su enfermedad o la eficacia del tratamiento. Además, proporcionan información añadida a los parámetros puramente biológicos como PCR o VSG, no son invasivos ni costosos, pueden mejorar la relación entre los pacientes y el personal sanitario y pueden ayudar a potenciar el cumplimiento terapéutico haciendo al paciente partícipe de la toma de decisiones y co-responsable del manejo de la enfermedad.

  • Hoy en día, tanto la EMA com FDA y EULAR, recomiendan el uso de PROs en el seguimiento y evaluación de los pacientes.

Los clínicos (médicos o personal de enfermería) registran otros instrumentos de medida de la actividad inflamatoria. En la tabla 1 se incluyen los más comúnmente usados en Europa con los parámetros que recogen cada uno de los índices compuestos y su interpretación.

Aunque muchos clínicos utilizan habitualmente la EVAm, ésta se considera insuficiente como único parámetro de actividad. NAD y NAT suelen recogerse para cumplimentar DAS28, CDAI o SDAI. Cada uno de estos 3 tiene ventajas e inconvenientes y se correlacionan entre sí. DAS 28 y SDAI integran registros proporcionados por el paciente (valoración general de su enfermedad), por el médico (NAD y NAT) y reactantes de fase aguda (VSG o PCR). Esto puede considerarse una ventaja respecto a CDAI ya que éste último no integra ni VSG ni PCR y, por lo tanto, elimina esta variable biológica tan objetiva de actividad. DAS28 pondera con distinto peso en una fórmula matemática los distintos ítems y esto podría ser una ventaja respecto a SDAI que es solo la suma de sus componentes. El más comúnmente utilizado, tanto en los ensayos clínicos como en la práctica clínica en Europa, es DAS28. Su valor total oscila de 0 a 10 y el objetivo terapéutico que se suele perseguir en la práctica clínica es conseguir un valor inferior a 2,6, lo cual significa remisión de la enfermedad o, si no es posible, un valor inferior a 3,2 que es baja actividad.

El criterio de respuesta ACR20 implica una mejoría del 20 % en 4 de los 6 parámetros registrados sin empeoramiento de los otros 2. Este suele ser el criterio de repuesta principal en la mayoría de ensayos clínicos, pero no suele usarse en la práctica clínica por considerarse insatisfactorio dado que, por ejemplo, un paciente que reduzca de 20 a 16 su NAT y su NAD podría cumplir el criterio de respuesta pero en absoluto sería aceptable para un reumatólogo tener al paciente con ese número de articulaciones inflamadas o dolorosas.

ACR y EULAR recomiendan cuantificar un mínimo de registros regularmente en el seguimiento de la enfermedad: como PROs, la EVA de dolor del paciente, EVAGp y HAQ; como registros clínicos, NAD, NAT, EVAm y un reactante de fase aguda (PCR o VSG)3.

Lo más habitual es unir PROs y datos clínicos en un índice compuesto, generalmente DAS28 y registrar regularmente el HAQ. Últimamente existe la tendencia a usar, como PRO el RAPID3 cuyos datos registran tanto actividad como función de la AR.

Revisión de los principales resultados de los bloqueadores de la vía de señalización de la IL-6.

El bloqueo de IL-6 ha sido una de las últimas novedades incorporada al armamento terapéutico de la AR. Esta es una molécula clave en los trastornos inmunológicos que se producen en la enfermedad y en el desarrollo de sus complicaciones sistémicas. Por lo tanto, el bloqueo de esta diana es especialmente útil no solo para la mejoría de la enfermedad articular, también de sus manifestaciones sistémicas.

En la tabla 2 se muestran los agentes bloqueadores de IL6 que se han desarrollado o están en vías de desarrollo clínico. De ellos, solo tocilizumab está disponible en la actualidad.

Tabla 2. Agentes que bloquean la vía de señalización de la IL-6 desarrollados o en vías de desarrollo.

Nombre Desarollo clínico Diana Estructura Compañía
Tocilizumab Comercializado Receptor de IL-6 soluble y en membrana Humanizado Roche/JW Pharmaceutical
Sarilumab Fase III Receptor IL-6 soluble y membrana Totalmente humano Sanofi Genzyme/Regeneron
Sirukumab Fase III IL-6 Totalmente humano GSK/Janssen
Olokizumab Fase II Il-6 Humanizado BMS
Clazakizumab Fase II Il-6 Humanizado UCB
ALX-0061 Fase II Receptor de IL-6 y en membrana Cadena pesada de Ig Ablynx/abbvie
MEDI5117 Fase I IL-6 Totalmente humano Astra Zeneca

 

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, (contiene 5-10 % de proteínas de origen murino), que actúa frente al receptor de IL-6 humana tanto soluble como unido a membrana. Fue el primer fármaco desarrollado contra el bloqueo de IL-6 y ha demostrado ser eficaz tanto en combinación con metotrexato como en monoterapia. Se puede administrar por vía intravenosa una vez al mes a dosis de 8 mg/Kg de peso o por vía subcutánea a dosis de 162 mg una vez a la semana. En los principales ensayos se alcanza una respuesta ACR20 en 50-70 % de los pacientes en la semana 24. También ha demostrado frenar la progresión radiológica de la enfermedad y en un ensayo clínico mostró superioridad frente a adalimumab. Su perfil de seguridad es muy aceptable comparado con placebo y sus efectos adversos más frecuentes son las infecciones de vías aéreas superiores y la hipercolesterolemia4.

Sarilumab es el primer anticuerpo monoclonal totalmente humano contra el receptor de IL6 tanto soluble como unido a membrana. Ya tiene publicados ensayos clínicos en fase III5,6 que muestran su eficacia, y el hecho de ser totalmente humano podría ofrecer ventajas adicionales, como una mejor tolerabilidad y menor respuesta inmunogénica frente al fármaco. Con las dosis de 150 y 200 mg cada dos semanas por vía subcutánea se obtiene una repuesta ACR en el 58 y 66 % de los pacientes resistentes a MTX respectivamente en la semana 246, y en el 56 y 61 % de los pacientes resistentes a TNF respectivamente en la semana 245. Se ha demostrado que es capaz de frenar la progresión radiológica5, y los efectos adversos más frecuentes son similares a los que han sido anteriormente publicados para tocilizumab. El hecho de presentar dos dosis permitiría ajustar según las necesidades del paciente, (como puede ser el caso de pacientes con parámetros de laboratorio alterados). Y el hecho de ser administrado quincenalmente vs una administración semanal ofrecería mayor comodidad para el paciente.

Sirukumab, olokizumab y clazakizumab son anticuerpos monoclonales que bloquean directamente la citoquina IL-6 en lugar de su receptor. El primero es un anticuerpo totalmente humano y los otros dos son humanizados. Todos tienen estudios publicados en fase II de desarrollo y los dos primeros están realizando estudios en fase III.

Existen otros agentes en fases de desarrollo más precoces tanto contra el receptor (ALX-0061) como contra la propia IL-6 (MEDI5117) 7.

El desarrollo clínico para bloquear la vía de la IL-6 está actualmente en fase de expansión con resultados muy prometedores que ofrecerán, en breve, nuevas oportunidades terapéuticas a los pacientes con AR.

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Referencias: 1. Sanmartí R, García-Rodríguez S, Álvaro-Gracia J, Andreu J, Balsa A, Cáliz R, et al. Actualización 2014 del Documento de Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide. Reumatologia Clínica. 2015; 11(5):279-294. 2. Anderson JC, Zimmerman L, Caplan L, Michaud K. Measures of Rheumatoid Arthritis Disease Activity. Arthritis Care & Res 2011; 63 (S11): S14–S36. 3. Balsa A. ¿Cómo se evalúa una respuesta inadecuada en un paciente con artritis reumatoide en la práctica clínica? Reumatol Clin. 2007;3(1):38-44.4. http://www.ema.europa.eu/docs/es ES/document library/EPAR – Product Information/human/000955/WC500054890.pdf . 5. Fleischmann R, Castelar-Pinheiro G, Brzezicki J et al. Efficacy and Safety of Sarilumab in Combination with CDMARDs in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Who Were Inadequate Responders or Intolerant of Anti–TNF-L1 Therapy: Results from a Phase 3 Study. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10): 970. 6. Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, Rell-Bakalarska M, Martincova R, Fiore S, et al. Sarilumab Plus Methotrexate in Patients With Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response to Methotrexate. Results of a Phase III Study. Arthritis Rheumatol 2015; 67(6): 1424–1437. 7. Kim GW, Lee NR, Pi RH, Lim YS, Lee YM, Lee JM, et al. IL-6 inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis: past, present, and future. Arch Pharm Res 2015; 38:575–584.