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Consideraciones de seguridad en el manejo de la AR como enfermedad sistémica

Dr. Federico Díaz González
Departamento de Medicina Interna. Universidad de La Laguna
Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Canariasfederico.diaz.gonzalez@gmail.com

La AR es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune que dejada a su evolución causa dolor y deformidad articular, genera discapacidad y reduce la calidad de vida1. Aunque la AR es una enfermedad esencialmente articular, sus efectos son sistémicos y muchos pacientes sufren comorbilidades que contribuyen a una reducción de la esperanza de vida de entre 5 y 7 años, respecto a los individuos de su comunidad que no padezcan esta enfermedad. Las tasas de mortalidad en pacientes con AR son especialmente elevadas en los pacientes con autoanticuerpos y comparada con la población general, la mortalidad de estos pacientes no parece haber mejorado a lo largo de los últimos 20 años2. Está globalmente aceptado que la principal causa de muerte de los pacientes con AR es la cardiovascular, siendo responsable de este hecho una mezcla entre factores clásicos de riesgo cardiovascular, el efecto de los tratamientos que se utilizan y el efecto aterogénico de la inflamación mantenida3. En la reducción de la esperanza de vida de los pacientes con AR también pueden jugar un papel importante las infecciones y los tumores. Sin embargo, el peso real de estas comorbilidades entre las causas de muerte de los pacientes con AR debería ser objeto de una evaluación más extensa.

Durante los últimos quince años, el uso de fármacos biológicos ha significado una mejoría muy importante en el manejo de los pacientes con AR, esto ha permitido que se considere la remisión de la enfermedad como un objetivo alcanzable. Sin embargo, el aumento del uso de estos fármacos ha elevado la preocupación de los reumatólogos sobre su seguridad a largo plazo.

Revisión de la seguridad de los agentes biólogicos en AR (por clase terapéutica)

Las principales fuentes de datos sobre seguridad de biológicos la constituyen los ensayos clínicos randomizados (ECR) y los registros de pacientes. A pesar de que los ERC son esenciales para demostrar eficacia e identificar efectos adversos (EA), la validez de sus resultados, incluyendo los periodos de extensión, es limitada debido: 1) al escaso número de pacientes incluidos; 2) al corto periodo de seguimiento y 3) a la aplicación de sus resultados solo al limitado grupo de los pacientes que cumplan los criterios de inclusión/exclusión. Algunos EA son raros y aparecen solo tras un largo periodo de exposición a los biológicos. Los registros de pacientes son la mejor fuente de datos sobre seguridad a largo plazo.

Centrándonos en los datos de ECR, los resultados de seguridad se analizan como: número de EA, retiradas debidas a EA, número de efectos adversos serios, número de infecciones, reactivación de tuberculosis, diagnósticos de leucemia y linfomas y diagnóstico de insuficiencia cardiaca. Los datos de seguridad que se desprenden de la revisión sistemática de los ECR (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol, anakinra, abatacept, tocilizumab y rituximab) en la base de datos de la Cochrane4 se pueden resumir en: 1) en general, los biológicos se asocian con un mayor número de EA y de retiradas por EA, respecto de placebo; 2) el infliximab se asocia a un mayor riesgo de infecciones serias (asociadas a muerte, hospitalización o uso de antibióticos intravenosos) y de retiradas por EA respecto de placebo; y 3) la limitación de los datos de ECR no permite obtener una estimación de riesgos comparados para tuberculosis, informas o insuficiencia cardiaca.

Seguridad a largo plazo, datos disponibles

Durante los últimos quince años diferentes registros de seguridad de biológicos en enfermedades reumáticas han sido puestas en funcionamiento en países de nuestro entorno. La tabla 1 muestra los registros activos con más de 15 años de seguimiento de pacientes. A diferencia de los ECR, los registros hacen seguimiento de los pacientes en práctica clínica diaria durante periodos largos de tiempo y no están limitados por criterios de inclusión/exclusión, ni por protocolos de tratamiento. Por el contrario, en nivel de monitorización de los registros es menor que en los EC.

Tabla 1. Registros de pacientes con enfermedades reumáticas.

País Nombre del registro Fecha de inicio
Alemania RABBIT 2001
Dinamarca DANBIO 2000
España BIOBADASER 2000
Francia RATIO 1997
Italia LORHEN 1999
Noruega NORD-DMARD 2000
Reino Unido BSRBR 2001
República Checa ATTRA 2001
Suecia ARTIS 1999
Suiza SCQM 1997

Los registros de seguridad de biológicos han aportado datos valiosos sobre incidencia de tuberculosis, tasas de discontinuación por EA, efectos sobre embarazo o incidencia de tumores, además de datos sobre supervivencia de fármacos en práctica clínica diaria. Hasta la fecha los datos recogidos para los anti-TNF son los más numerosos. De forma muy resumida los registros has demostrado: 1) el riesgo de tuberculosis es menor con etanercept que con infliximab y adalimumab5,6; 2) el tratamiento con biológicos no se asocia a un incremento de linfomas7, aunque sí con los cánceres de piel, en especial con los no melanoticos8; 3) la utilización de anti-TNF en combinación con FAMEs clásicos aumenta el riesgo de abortos y el tratamiento con anti-TNF en mujeres con deseo de embarazo debería ser evaluado cuidadosamente9; y 4) los pacientes en tratamiento con etanercept muestran una supervivencia del fármaco superior a los que están en tratamiento con adalimumab o infliximab10.

Con respecto a otros mecanismos de acción (bloqueadores de IL-6, anti-linfocitos B, anti-linfocitos T, anti IL-1)  se dispone de la información de seguridad de los ERC, pero todavía no de su uso a largo plazo.

Registro Español: Biodabaser

BIOBADASER es el registro español de seguridad de fármacos biológicos en enfermedades reumáticas. Es un proyecto estratégico de la Sociedad Española de Reumatología (SER), financiado por la propia SER, la AEMyPS (Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios) y la industria farmacéutica. Se inició en el año 2001 y recopila información sobre efectos adversos relevantes que aparecen en tratamientos a largo plazo con biológicos de más de 7000 en nuestro país. Sus objetivos actualmente son:

  • Identificar efectos adversos en condiciones de práctica clínica diaria.
  • Estimar el riesgo de efectos adversos.
  • Determinar la efectividad de los biológicos.

Conclusiones:

  • En la actualidad, los datos del registro de ECR disponibles ayudan a los médicos a tomar decisiones informadas sobre las mejores estrategias terapéuticas y mejorar el tratamiento de los pacientes con AR. 

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Referencias: 1. arris ED, Jr. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med 1990;322:1277-89.2. Humphreys JH, Warner A, Chipping J, Marshall T, Lunt M, Symmons DP, et al. Mortality trends in patients with early rheumatoid arthritis over 20 years: results from the Norfolk Arthritis Register. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:1296-301.3. Choy E, Ganeshalingam K, Semb AG, Szekanecz Z, Nurmohamed M. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: recent advances in the understanding of the pivotal role of inflammation, risk predictors and the impact of treatment. Rheumatology (Oxford) 2014;53:2143-54. 4. Singh JA, Wells GA, Christensen R, Tanjong Ghogomu E, Maxwell L, Macdonald JK, et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD008794. 5. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, Galloway J, Ustianowski A, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2010;69:522-8. 6. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, Allanore Y, Goupille P, Breban M, et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum 2009;60:1884-94. 7. Mariette X, Matucci-Cerinic M, Pavelka K, Taylor P, van Vollenhoven R, Heatley R, et al. Malignancies associated with tumour necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2011;70:1895-904. 8. Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007;56:2886-95.9. Verstappen SM, King Y, Watson KD, Symmons DP, Hyrich KL. Anti-TNF therapies and pregnancy: outcome of 130 pregnancies in the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis 2011;70:823-6.