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La IL-6 en la Artritis Reumatoide: Mecanismos de acción diferenciales de los biológicos en la artritis reumatoide

Dra.-Silvia-Sanchez-ramon Dra. Silvia Sánchez-Ramón
Inmunóloga Clínica
Departamento de Inmunología Clínica
Hospital Clínico San Carlos
Profesora Asociada de la Universidad Complutense de Madrid

La utilización de medicamentos biológicos ha supuesto un avance espectacular en el tratamiento de la artritis reumatoide consiguiendo la remisión clínica y disminuyendo la actividad inflamatoria de la enfermedad. Uno de los principales objetivos es alcanzar una remisión funcional y biológica mantenida, para lo que es crucial conocer los mecanismos implicados en la patogénesis.

La naturaleza inflamatoria crónica y sistémica de la artritis reumatoide (AR) da lugar a numerosas manifestaciones clínicas que van desde afectación característica articular hasta anemia, astenia u osteoporosis y manifestaciones cardiovasculares diversas. Esta gran variedad de manifestaciones son el reflejo de la multitud de procesos inmunológicos que están teniendo lugar, algunos de ellos de forma subclínica. El desencadenante exacto de la enfermedad se desconoce, pero se produce, en personas genéticamente susceptibles, una inflamación subyacente años antes de la aparición clínica de la enfermedad en la que participa principalmente la inmunidad innata. En este ambiente propicio a la autoinmunidad, agentes externos inducen una respuesta inflamatoria descontrolada principalmente en la membrana sinovial, donde se produce un incremento en la proliferación de sinoviocitos, fibroblastos e infiltración de macrófagos, linfocitos T, B, células plasmáticas, mastocitos y linfocitos NK. La activación de todas estas células promueve la producción de citoquinas proinflamatorias clave, como IL-1, IL-6 y TNF-α por parte de monocitos, macrófagos y fibroblastos sinoviales. Son estas citoquinas las que principalmente orquestan la inflamación en la AR, conduciendo a la destrucción de cartílago y hueso, y promoviendo, por tanto, la persistencia de la inflamación crónica destructiva. Aunque todas ellas participan en el proceso de inflamación, su papel específico es muy diferente en la respuesta inmunitaria que se desencadena.

¿Qué papel desempeñan el TNF-a y la IL-6?

Mientras que TNF-α e IL-1 tienen una función principal sobre células del sistema inmune innato, la IL-6 es una citoquina más pleitrópica que ejerce su función sobre un gran número de células, tanto de la respuesta inmunitaria innata como de la adaptativa (Figura 1). Son estas diferencias las que explican las respuestas terapéuticas ante los distintos fármacos bloqueantes.

  • La IL-6 y el TNF-α actúan sobre cascadas inflamatorias y sobre la inmunidad innata. Su bloqueo inhibe cascadas inflamatorias y mecanismos de respuesta innata inespecíficos.
  • La IL-6 también actúa sobre la inmunidad adaptativa, donde resulta esencial para la diferenciación de los linfocitos Th17. Su bloqueo inhibe la diferenciación celular Th17, células clave en la patología de la AR.

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Figura 1. Se especifican los efectos comunes de TNF-α e IL-6 (en fondo rosa) y los exclusivos de la IL-6 (en fondo azul) en la AR. Entre los efectos comunes de TNF-a e IL-6 destacan: 1) la estimulación de células endoteliales, macrófagos y fibroblastos y aumento en la expresión de moléculas de adhesión, citoquinas y quimiocinas proinflamatorias (IL-1,6,8 y CSF-M/G) que promueven el reclutamiento de más células inflamatorias a la zona; 2) aumento de expresión de VEGF, factor angiogénico que promueve la migración y proliferación de células endoteliales con aumento de la permeabilidad vascular; 3) aumento de la producción de metaloproteasas (MMP) por fibroblastos y leucocitos que correlacionan con la destrucción tisular; 4) incremento del reclutamiento y actividad de osteoclastos, responsables de la destrucción ósea. Por otro lado, IL-6 a su vez tiene efectos directos sobre la inmunidad adaptativa, estimulando la proliferación y diferenciación de linfocitos T, sobre todo los del fenotipo proinflamatorio Th1 y Th17 y la diferenciación de linfocitos B a células plasmáticas productoras de autoanticuerpos (como el factor reumatoide, FR o anti-péptido cíclico citrulinado, CCP). Además, IL-6 tiene también efecto sobre: hepatocitos, con un aumento en la producción de reactantes de fase aguda (PCR) y de hepcidina, proteína que impide el transporte y liberación de hierro; el eje hipófisis-hipotálamo-adrenales, promoviendo fatiga, inactividad, falta de concentración y alteración del sueño; e incrementa la síntesis de ácidos grasos y colesterol.

¿Estas diferencias de actividad inmunológica se ven clínicamente reflejadas tras el tratamiento con anti-TNF-a o anti-IL6?

Uno de los principales objetivos de los tratamientos biológicos es conseguir una remisión articular anatómica, funcional y sistémica. En la fisiopatología de la AR, uno de los puntos clave como diana de bloqueo terapéutico, es la diferenciación e infiltración celular por linfocitos T CD4 de tipo Th1 y Th17, por lo que su bloqueo o inhibición, sería uno de los principales objetivos a considerar al desarrollar un tratamiento que sea eficaz y mantenido en el tiempo.

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Figura 2. Efectos de los principales tratamientos biológicos empleados en el tratamiento de la AR sobre las células del sistema inmunológico.

Tanto los anticuerpos monoclonales anti-TNF-a como los anti-IL6 tienen efecto sobre la respuesta inmune adaptativa (linfocitos Th1/Th17), aunque de una manera diferente (Figura 2). El bloqueo del TNF-a tiene un efecto directo sobre la respuesta inmune innata con disminución de la activación de neutrófilos, macrófagos, células dendríticas mieloides, y su efecto sobre la respuesta adaptativa es indirecto, al reducirse la presentación antigénica y el reclutamiento celular. Se requiere frecuentemente su administración junto a fármacos sintéticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) como el metotrexato (MTX), lo que permite el bloqueo directo de la respuesta adaptativa disminuyendo las células T activadas y la producción de anticuerpos por células B. Por el contrario, el bloqueo de IL-6 o su receptor abarca un rango más amplio a nivel de la respuesta inmunológica y por tanto autoinmune, con bloqueo de la diferenciación de linfocitos T Th1 y Th17 a favor de Th2 y Treg (T reguladores), y de los linfocitos B. El aumento en el porcentaje de células reguladoras va a modular la respuesta inmune descontrolada.

Es fundamental tener un mayor conocimiento de los mecanismos inmunopatológicos e identificar moléculas concretas, para conseguir el desarrollo de tratamientos específicos con una mayor eficacia, menor aparición de efectos adversos y lograr el mejor abordaje terapéutico.

Anti-IL-6R vs anti-TNF-α:

  • Son diversos los estudios que han demostrado la eficacia de los anticuerpos que bloquean los receptores IL-6, soluble y de membrana (anti-IL-6R) en el manejo de la AR1-9, incluso en algunos de ellos comparándose frente a un anti-TNF-α (adalimumab)8-9.
  • Estos estudios comparativos han demostrado que los anti-IL-6R tiene unos efectos superiores respecto a los anti-TNF- (adalimumab) en el manejo de la AR en monoterapia8-10.
  • Los anti-IL-6R tienen un efecto en reducir la actividad inflamatoria así como los signos y síntomas de la enfermedad que es superior a los anti-TNF-α (adalimumab) en monoterapia8-10.
  • Los anti-IL-6R han demostrado una eficacia clínica y radiológica similar a los anti-TNF-α para el tratamiento de los no respondedores a MTX en combinación con FAMEs6,7.
  • Aunque los resultados no son comparables entre estudios clínicos, los anti-IL-6R han demostrado una actividad clínica en monoterapia superior a MTX en pacientes con limitada/no exposición a MTX1-5.
  • Los anti-IL-6R al igual que algunos anti-TNF-α son altamente efectivos para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil11–13

En todas las situaciones en que se suprime o modula la respuesta inmunitaria se corre riesgo de desarrollar infecciones o incluso una mayor incidencia de malignidad.

En el caso de fármacos anti-IL-6 y anti-TNF-α, no se han descrito diferencias importantes en cuanto al desarrollo de infecciones. Se ha observado una mayor neutropenia tras el tratamiento con anti-IL-6, pero ésta no se ha asociado a un aumento en el número de infecciones14. Sin embargo, en el caso de tuberculosis, los anti-TNF-a parecen aumentar el riesgo al tratarse de una molécula clave en la defensa frente a este microorganismo. Los casos reportados de tuberculosis en pacientes tratados con anti-TNF-as ascienden a aproximadamente 140 casos/100.000 en pacientes tratados con adalimumab o infliximab, y 39/100.000 en aquellos recibiendo etanercept. En el caso del anti-IL-6R tocilizumab, ascienden a 57 casos por 100.00015.

En cuanto a la asociación con malignidad de estos tratamientos, un estudio de meta-análisis en el que se evaluaron 63 ensayos clínicos con 29.423 pacientes tratados con FAMES biológicos durante al menos 6 meses -anti-TNF-α (adalimumab, certolizumab, etanercept, infliximab, golimumab), anti-IL1 (anakinra), anti-IL-6 (tocilizumab) y bloqueantes celulares (abatacept, rituximab)-, encontró 211 casos de malignidad (118 tumores sólidos, 48 cáncer de piel, 14 linfomas, 5 síndromes proliferativos, y 26 no especificados), pero el aumento del riesgo de desarrollar malignidad no se consideró significativo. Tampoco se encontró aumento significativo del riesgo para localizaciones de cánceres específicos, a excepción del caso del linfoma en pacientes que habían recibido anti-TNF comparado con el grupo control (Peto odds ratio 2.1, 95% CI, 0.55-8.4). Son necesarios más estudios para establecer el riesgo de malignidad a largo plazo16.

Conclusiones:

  • Los anticuerpos monoclonales, como son los anti-IL-6R, que bloquean la diferenciación de linfocitos Th17 suponen un avance desde la perspectiva inmunológica bloqueando más específicamente las vías fisiopatológicas de la AR.
  • Los biológicos tienen diversos mecanismos de acción que pueden inducir diferencias clínicas a medio-largo plazo.
  • Los anti-TNF-α tienen efectos sobre la inmunidad innata: suprimen la activación de monocitos/macrófagos, células dendríticas, fibroblastos y células endoteliales. Requieren de los FAMEs, como MTX para actuar sobre la vía adaptativa.
  • Los anti-IL6R tienen efectos sobre la inmunidad innata y adaptativa: inhiben la activación y diferenciación de linfocitos T y B, y suprimen la activación de monocitos/macrófagos, osteoclastos, células dendríticas, fibroblastos, células endoteliales y neutrófilos.

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