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La ventana de oportunidad en el tratamiento de la artritis reumatoide

Dra. Ana Ortiz García
Reumatóloga
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

CONCEPTO Y APLICACIÓN PRÁCTICA

¿Qué es la ventana de oportunidad?

El concepto de ventana de oportunidad surgió para la artritis reumatoide en los años 90, introducido por Paul Emery (1). Se basa en la existencia de un período en la evolución de la enfermedad en el que hay una respuesta desproporcionada al tratamiento que resulta en beneficios mantenidos a largo plazo o, incluso, la oportunidad de cura (2).

Estudios que avalan la existencia de la ventana de oportunidad

Múltiples estudios clínicos han demostrado que los resultados obtenidos con distintos tratamientos en este período son superiores a los del mismo tratamiento aplicado en cualquier otro momento de la evolución de la enfermedad. La información aportada por estos estudios queda reflejada en una revisión sistemática, cuyo objetivo es explorar la existencia de la ventana de oportunidad en la artritis reumatoide (3). En este trabajo se aplican criterios muy exhaustivos para la selección de los estudios y se explora la influencia del tiempo en dos desenlaces: la progresión radiológica y la remisión de la enfermedad sin tratamiento. Aunque los autores demuestran claramente la influencia del tiempo de evolución de la enfermedad en el momento de la instauración del tratamiento para ambos desenlaces, para la remisión sin fármaco modificador de la enfermedad llevan a cabo un metaanálisis en el que, tras ajustar por distintas variables, el tiempo de evolución de la enfermedad en el momento de instauración del tratamiento se asocia, de forma independiente y estadísticamente significativa, con la posibilidad de conseguir la remisión de la enfermedad sin tratamiento.

Sin embargo, aunque la existencia de la ventana de oportunidad en la artritis reumatoide parece demostrada, no están claros ni el momento en el que se inicia ni su duración.

Un estudio publicado con posterioridad (4) intenta diferenciar si el efecto beneficioso de la corta duración de la enfermedad en el momento de la instauración del tratamiento en la consecución de mejores desenlaces a largo plazo es algo limitado en el tiempo, lo que apoyaría el concepto de ventana de oportunidad o si, por el contrario, sería aplicable en cualquier momento de la evolución de la enfermedad, siempre con la premisa de que cuanto antes mejor. Los autores analizan variables de dos cohortes y concluyen que la relación entre el tiempo de evolución de los síntomas en el momento del inicio del tratamiento y la consecución de la remisión mantenida de la enfermedad sin tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad, NO es lineal, lo que apoya el concepto de tiempo limitado y de ventana de oportunidad. Establecen la duración de dicha ventana entre las 14.9 semanas en una de las cohortes y las 19.1 de la otra.

El concepto de ventana de oportunidad, inicialmente teórico, al igual que otros de desarrollo relativamente reciente como el tratamiento por objetivos (treat to target) o el seguimiento cercano (tight control) se han incorporado de forma progresiva e imperceptible pero muy eficaz, tanto en la práctica clínica diaria como en el diseño de los estudios para el desarrollo de los nuevos fármacos.


Contribución de los fármacos anti-IL6 al tratamiento en este momento de la enfermedad

Existe bastante información sobre el efecto de los fármacos anti-IL6 durante este período de la enfermedad.
El primer fármaco con este mecanismo de acción desarrollado (por lo tanto más establecido) es tocilizumab. Aunque no fueron diseñados para las fases precoces de la artritis reumatoide, el tiempo medio de evolución de la enfermedad de los pacientes incluidos en algunos los principales ensayos clínicos con este fármaco fue corto: dos a tres años en el estudio SAMURAI (5) y menos de doce meses en los estudios CHARISMA (6) y AMBITION (7).
Dos de los estudios están especialmente diseñados para este período de la enfermedad. En el estudio FUNCTION (8) se incluyen pacientes con artritis reumatoide de menos de dos años de evolución, pero es sobre todo el estudio U-Act-Early (9) (ensayo de estrategia en el que se incluyen pacientes con enfermedad de menos de un año de evolución) el que demuestra la eficacia del fármaco en este período de la enfermedad. Sin embargo, es un estudio mucho más pequeño y basado en datos del registro japonés (10), el que demuestra que la posibilidad de conseguir la remisión con tocilizumab como tratamiento de primera línea es superior y estadísticamente significativa cuando se administra en los primeros doce meses de evolución de la enfermedad frente a cuando se hace con posterioridad a estos doce meses.
En los estudios publicados hasta este momento sobre el tratamiento de la artritis reumatoide con los nuevos fármacos anti-IL6, la media de duración de la enfermedad de los pacientes incluidos supera ampliamente el margen temporal establecido para la ventana de oportunidad. Para sarilumab, casi ocho años en el MOBILITY (11), entre seis y medio y ocho años en el MONARCH (12), y entre once y casi trece años en el TARGET (13). Para sirukumab, entre seis y medio y diez años en el estudio fase II (14) y doce años en el SIRROUND-T (15). Sin embargo y sin duda, la inhibición de la IL6 con sarilumab y sirukumab demostrará resultados de eficacia favorables cuando se indiquen para esta fase de la enfermedad.

 

Conclusiones:

  1. La ventana de oportunidad es un período clave al inicio de la evolución de la artritis reumatoide en el que se obtienen mayores beneficios con la instauración de tratamiento que en cualquier otro momento de la historia de la enfermedad.
  2. Los fármacos anti-IL6 han demostrado su eficacia en este período de la enfermedad y, por lo tanto, son una opción terapéutica a tener en cuenta.

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Referencias: 1. Emery P. The Roche Rheumatology Prize Lecture. The optimal management of early rheumatoid disease: the key to preventing disability. Br J Rheumatol 1994;33(8):765-8. 2. Quinn MA, Emery P. Window of opportunity in early rheumatoid arthritis: possibility of altering the disease process with early intervention. Clin Exp Rheumatol 2003;21(5 Suppl 31):S154-7. 3. van Nies JA, Krabben A, Schoones JW, Huizinga TW, Kloppenburg M, van der Helm-van Mil AH. What is the evidence for the presence of a therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis? A systematic literature review. Ann Rheum Dis 2014;73(5):861-70. 4. van Nies JA, Tsonaka R, Gaujoux-Viala C, Fautrel B, van der Helm-van Mil AH. Evaluating relationships between symptom duration and persistence of rheumatoid arthritis: does a window of opportunity exist? Results on the Leiden Early Arthritis Clinic and ESPOIR cohorts. Ann Rheum Dis 2015;74(5):806-12. 5. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from a x ray reader-blinded randomized controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66(9):1162-7. 6. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Bröll J, Balint G et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006;54(9):2817-29. 7. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010;69(1):88-96.8. Burmester GR, Rigby WF, van Vollenhoven RF, Kay J, Rubbert-Roth A, Kelman A et al. Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomized controlled trial. Ann Rheum Dis 2016;75(6):1081-91. 9. Bijlsma JW, Welsing PM, Woodworth TG, Middelink LM, Pethö-Schramm A, Bernasconi C et al. Early rheumatoid arthritis treated with tocilizumab, methotrexate, or their combination (U-Act-Early): a multicengre, randomized, double-blind, double-dummy, strategy trial. Lancet 2016;388(10042):343-55. 10. Yabe Y, Kojima T, Kaneko A, Asai N, Kobayakawa T, Ishiguro N. A review of tocilizumab treatment in 122 rheumatoid arthritis patients included in the Tsurumai Biologics Communication Registry (TBCR) Study. Mod Rheumatol 2013;23(2):245-53. 11. Huizinga TW, Fleichmann RM, Jasson M, Radin AR, van Adelsbert J, Fiore S et al. Sarilumab, a fully human monoclonal antibody against IL-6Ra in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: efficacy and safety results from the randomized SARIL-RA-MOBILITY Part A trial. Ann Rheum Dis 2014;73(9):1626-34. 12. Burmester GR, Lin Y, Patel R, van Adelsberg J, Mangan EK, Graham NM et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomized, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis 2017;76(5):840-7. 13. Fleischmann R, van Adelsberg J, Lin Y, Castelar-Pinheiro GD, Brzezicki J, Hrycaj P et al. Sarilumab and nonbiologic disease.modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Rheumatol 2017;69(2):277-90. 14. Smolen JS, Weinblatt ME, Sheng S, Zhuang Y, Hsu B. Sirukumab, a human anti-interleukin-6 monoclonal antibody: a randomised, 2-part (proof-of-concept and dose-finding), phase II study in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis 2014;73(9):1616-25. 15. Aletaha D, Bingham CO 3rd, Tanaka Y, Agarwal P, Kurrasch R, Tak PP et al. Efficacy and safety or sirukumab in patients with active rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF therapy (SIRROUND-T): a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multinational phase 3 study.
Lancet 2017;389(10075):1206-17.