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Seguridad de agentes biológicos en Artritis Reumatoide; nuevas opciones terapéuticas con inhibidores de la IL-6

Dra. Victoria Hernández
Médico adjunto.
Servicio de Reumatología, Hospital Clínic. Barcelona

La inhibición de la interleucina 6 (IL-6) se ha mostrado eficaz en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) refractarios a metotrexato (MTX) y a fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). Actualmente, disponemos de tocilizumab (TCZ), anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el receptor de IL-6, aunque otros fármacos que inhiben también la vía de IL-6 estarán disponibles próximamente, entre ellos sarilumab (SAR), anticuerpo monoclonal humano. Tanto TCZ como SAR se unen a la forma soluble y transmembrana del receptor de la IL-6, bloqueando la señal proinflamatoria mediada por IL-6.
Dado que la IL-6 es una citocina pleiotrópica, con múltiples acciones producidas por diferentes tipos de células, los efectos adversos producidos por su bloqueo incluyen un amplio espectro.
Seguidamente, vamos a revisar los aspectos de seguridad más relevantes del bloqueo de IL-6 así como sus efectos adversos más frecuentes.

Infecciones

Las infecciones son el efecto adverso más común descrito con los inhibidores de IL-6, con una tasa de 81/100 pacientes-año y una tasa de infecciones graves de 4.5/100 pacientes-año (1-3). Se ha descrito un mayor riesgo de infecciones graves en pacientes con edad avanzada (4), y con comorbilidades como enfermedad pulmonar crónica o diabetes, entre otros (1). Las infecciones graves más frecuentes descritas son: neumonía, gastroenteritis e infección del tracto urinario (1). La tasa de infecciones graves es similar a la de pacientes con AR tratados con inhibidores del TNF u otros agentes biológicos, y permanece relativamente estable a lo largo del tratamiento (5). No se ha descrito un aumento del riesgo de infecciones oportunistas (0.23/100 pacientes-año), incluyendo tuberculosis, y tampoco se han notificado casos de tuberculosis extrapulmonar o diseminada (1,3,6). Aunque las tasas de tuberculosis son similares a las de la población general, antes de iniciar tratamiento con un inhibidor de IL-6 debe realizarse cribado diagnóstico de tuberculosis latente.

Los inhibidores de IL-6 producen una supresión de los valores de velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR), lo que puede aumentar el riesgo de un retraso diagnóstico en caso de una infección, ya que pueden permanecer en el rango de normalidad a pesar de la infección (7). En caso de cirugía electiva, se recomienda, para evitar complicaciones principalmente infecciosas, programar la intervención quirúrgica entre dos dosis de fármaco o bien discontinuar una administración.

Neoplasias

Datos procedentes de ensayos clínicos no muestran un aumento del riesgo de neoplasias, incluyendo linfomas, en pacientes tratados con inhibidores de IL-6 (3). La tasa global de neoplasias fue de 1.1/100 pacientes-año (8), comparable con la tasa descrita previamente en pacientes con AR (1.3/100 pacientes-año; exposición 41,912 pacientes-año), de los que el 62% habían recibido anti-TNF (9).


La tasa de incidencia estandarizada de neoplasias (excluyendo cáncer de piel, no melanoma) en estos pacientes comparada con la base de datos de farmacovigilancia y epidemiología de Estados Unidos (SEER) fue de 0.80 (IC 95%, 0.78–0.82) (1), no mostrando diferencias con la población general. Además, las tasas globales de neoplasia permanecieron estables a lo largo del tiempo sin observarse aumento tras exposición prolongada (1).
A pesar de no haberse detectado un aumento del riesgo de neoplasia, no se recomienda la utilización de inhibidores de IL-6 en pacientes que hayan tenido una neoplasia en los últimos cinco años (8). No obstante, son necesarios más estudios, que incluyan datos de vida real, para determinar el verdadero riesgo, constituyendo los registros nacionales de los diferentes países una valiosa herramienta para ello.

Riesgo Cardiovascular

Los pacientes con AR tienen un aumento del riesgo cardiovascular (CV). Asimismo, niveles elevados de IL-6 y de PCR se han asociado también, de forma independiente, con un aumento del riesgo CV en la población general, incluyendo infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular (ACV) (10, 11). Durante el tratamiento con inhibidores de IL-6, la disminución de la actividad inflamatoria de los pacientes con AR se ha asociado con un riesgo significativamente menor de eventos CV graves (12). Así, las tasas de IM (0.17/100 pacientes-año) y de ACV (0.33/100 pacientes-año) en pacientes con AR tratados con inhibidores de IL-6 fueron similares a las descritas en pacientes con AR (1,13). Tampoco se observó un incremento de los eventos CV a lo largo del tiempo.
Los resultados de un estudio comparando el riesgo de eventos CV en pacientes AR tratados con anti-TNF vs inhibidores de IL-6 no halló un aumento del riesgo de eventos CV en un fármaco respecto a otro (14).
Además, los inhibidores de IL-6 han mostrado una reducción del riesgo de trombosis, favoreciendo una menor incidencia de eventos CV y, por tanto, un beneficio sobre el riesgo CV, según los datos descritos en estudios observacionales (13, 15).

Inmunogenicidad

El desarrollo de inmunogenicidad en estos fármacos, tanto administrados con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) concomitantes como en monoterapia, es bajo (16), habiéndose detectado niveles muy bajos de anticuerpos anti-fármaco en los diferentes estudios realizados (17). Esta baja inmunogenicidad puede estar mediada, probablemente, por el bloqueo de la IL-6, citocina necesaria para la estimulación de células B y la producción de anticuerpos (18). No se ha observado correlación entre el desarrollo de anticuerpos anti-fármaco y la pérdida de eficacia o la aparición de efectos adversos (3,6).

Riesgo de exposición durante el embarazo

En pacientes en tratamiento con inhibidores de IL-6 que manifiesten deseo gestacional, se recomienda la planificación del embarazo una vez esté controlada la enfermedad inflamatoria y discontinuar el tratamiento al menos 3 meses antes de la concepción (19-21). Los inhibidores de IL-6 están clasificados como categoría C en la clasificación de la FDA, aunque no se han comunicado casos de anomalías congénitas, sugiriendo que no existe riesgo teratogénico. No existen datos sobre la utilización de estos fármacos durante la lactancia o sobre el efecto de la exposición paterna a estos fármacos, aunque es poco probable que sea perjudicial (19).

Alteraciones analíticas

Las alteraciones analíticas son uno de los efectos adversos más frecuentes en pacientes tratados con inhibidores de IL-6 y, generalmente, suceden en los primeros meses de tratamiento. Se recomienda realización de análisis (incluyendo hemograma y bioquímica) cada tres meses durante los primeros seis meses tras el inicio del tratamiento para descartar alteraciones analíticas. A continuación, se comentan las más frecuentes:

Neutropenia

Es, generalmente, dosis-dependiente, transitoria y de grados 1 o 2. El desarrollo de neutropenia grados 3 (500–1000 cél/mm3) o 4 (<500 cél/mm3) es mucho menos frecuente (4.1-7.8% y 0.6% de los pacientes, respectivamente) (1,3). Sin embargo, la presencia de neutropenia severa no se asocia con un aumento del riesgo de infecciones (5,22). Dado que la IL-6 produce, fisiológicamente, un aumento de los neutrófilos circulantes, su inhibición puede tener el efecto opuesto, produciendo una aparente neutropenia (23). Según el grado de neutropenia, se recomienda ajuste de la dosis de fármaco (5).

Elevación de enzimas hepáticas

Se ha detectado elevación de alanina aminotransferasa y de aspartato aminotransferasa tras tratamiento con inhibidores de IL-6, especialmente al combinarse con MTX (3). Sin embargo, en la mayoría de casos, estas elevaciones suelen ser leves (menos de tres veces el límite superior de lo normal), transitorias, y suelen normalizarse tras ajuste del tratamiento.
Se recomienda realizar análisis periódicos antes y durante el tratamiento con inhibidores de IL-6 (24). El ajuste del tratamiento, incluyendo la disminución de dosis o la discontinuación transitoria o permanente del fármaco o de los FAMEs concomitantes, particularmente, MTX, antiinflamatorios o estatinas, debe considerarse, si es necesario. No se ha observado un incremento de las transaminasas en relación al tiempo de exposición. No se han descrito casos de hepatitis o alteración de la función hepática.

Alteración del perfil lipídico

Se han descrito aumentos de los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), triglicéridos y apolipoproteínas A1 y B (1,3,10), que pueden observarse ya de forma precoz (6,25) sin aumentar a lo largo del tiempo (1). El aumento de HDL podría contribuir a corregir el índice aterogénico (cociente colesterol /HDL), importante marcador pronóstico de enfermedad CV. En un estudio reciente, se ha descrito que la inhibición de IL-6 produce una alteración de las partículas HDL hacia una composición más antiinflamatoria modificando, favorablemente, el riesgo CV (10). También, se han descrito reducción de moléculas con potencial trombótico como fibrinógeno y dímero D (26).

Por tanto, aunque estos fármacos se asocian con un incremento del nivel de lípidos, este incremento no se ha asociado a un aumento del riesgo CV (1).
Se recomienda monitorización de los niveles de lípidos cada 4-8 semanas tras el inicio del tratamiento y, posteriormente, cada 6 meses. En pacientes con niveles de lípidos persistentemente elevados, debe considerarse el tratamiento con fármacos hipolipemiantes (1).

Otros efectos adversos. Perforación Gastrointestinal

Se han descrito casos de diverticulitis y perforación intestinal en pacientes con AR tratados con inhibidores de IL-6. Este efecto puede deberse al bloqueo de IL-6, que tiene un efecto homeostático en las células intestinales, aunque también se ha sugerido un efecto asociado con el tratamiento concomitante con glucocorticoides (GC) (27).
En un estudio reciente, se ha descrito una mayor incidencia de perforación intestinal en pacientes tratados con inhibidores de IL-6 respecto a aquellos tratados sólo con FAMEs (IRR 5.1 (2.2, 11.8)) u otros biológicos (28). En base a ello, se recomendaría la disminución del tratamiento concomitante con GC cuando se inicie tratamiento con inhibidores de IL-6 para evitar un aumento del riesgo. La normalización de los valores de VSG y PCR durante el tratamiento con inhibidores de IL-6 puede retrasar el diagnóstico de diverticulitis, aumentando el riesgo de complicaciones graves como la perforación y peritonitis.
Por tanto, no se recomendaría la utilización de inhibidores de IL-6 en pacientes con antecedentes de diverticulitis, y, aquellos en tratamiento que presenten aparición de nuevos síntomas abdominales durante el tratamiento deben ser evaluados de forma precoz para identificar complicaciones graves como la perforación gastrointestinal (28).

Conclusiones

Los inhibidores de IL-6 tienen un perfil de seguridad similar a otros fármacos biológicos. Los efectos adversos más frecuentes son las infecciones y las alteraciones analíticas como neutropenia, elevaciones de enzimas hepáticos, y alteración del perfil lipídico. Debe tenerse en cuenta el posible riesgo de perforación intestinal. Datos a largo plazo muestran un mantenimiento de la seguridad de estos fármacos sin que se hayan detectado nuevos efectos adversos. No obstante, son necesarios más datos de vida real para completar el perfil de seguridad en pacientes con comorbilidades o en situaciones especiales (embarazo, antecedentes de neoplasia reciente, entre otros).

Conclusiones

Los efectos adversos más frecuentes asociados con la inhibición de la IL-6 son las infecciones y las alteraciones analíticas como neutropenia, elevaciones de enzimas hepáticos, y alteración del perfil lipídico.

1. Las infecciones son el efecto adverso más común, siendo las más frecuentes neumonía, gastroenteritis e infección del tracto urinario. No se ha descrito un aumento del riesgo de infecciones oportunistas, incluyendo tuberculosis, aunque es necesario realizar el cribado de tuberculosis latente antes de iniciar la terapia con inhibidores de IL-6.
2. Es frecuente la aparición de neutropenia, generalmente de grado leve. En casos de neutropenia severa, no se ha descrito un aumento asociado del riesgo de infección.
3. Es frecuente la elevación de transaminasas, generalmente de grado leve y transitorio, y no asociada a alteración de la función hepática. Suelen normalizarse de forma espontánea o tras ajuste del tratamiento, incluyendo medicación concomitante (MTX, antiinflamatorios no esteroideos, estatinas).
4.La alteración del perfil lipídico observada en pacientes tratados con inhibidores de IL-6 no se asocia a un aumento del riesgo CV. En caso de que los niveles de lípidos persistan elevados, debe valorarse el inicio de tratamiento con fármacos hipolipemiantes.
5. No se ha detectado un aumento del riesgo de neoplasias, incluyendo linfoma, aunque no se recomienda la utilización de inhibidores de IL-6 en pacientes que hayan tenido una neoplasia en los últimos 5 años.
6. El desarrollo de inmunogenicidad es bajo y no se relaciona con la pérdida de eficacia o la aparición de efectos adversos.
7. Se recomienda la discontinuación de estos fármacos antes del embarazo, aunque no se ha descrito un incremento del riesgo de anomalías congénitas.
8. Debe evitarse la utilización de inhibidores de IL-6 en pacientes con antecedentes de diverticulitis debido al posible aumento del riesgo de perforación intestinal.

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