SanofiEste sitio web está dirigido exclusivamente al profesional sanitario facultado para prescribir o dispensar medicamentos en España

El papel de la IL-6 en la anemia de la artritis reumatoide. Ventajas del bloqueo de la IL-6

Dra. Cristina Hidalgo Calleja
Reumatóloga
Hospital Universitario de SalamancaSalamanca

La anemia es una de las manifestaciones extraarticulares más frecuentes en la artritis reumatoide (AR) y constituye el trastorno hematológico más común en estos pacientes; en ocasiones es sintomática y agrava el curso de la enfermedad (1,2). La prevalencia de la anemia en AR oscila entre el 30 y el 70 % según distintas series (3,4) y parece haber disminuido su frecuencia en las últimas décadas debido principalmente a la introducción de nuevos fármacos en el arsenal terapéutico de la AR, que han proporcionado una mejoría en el control de la inflamación (5).

La anemia en la AR: causa y patogenia

La anemia de la enfermedad crónica, también denominada anemia de la inflamación, es la causa más frecuente de anemia en la AR, después de la ferropénica. Típicamente es normocrómica, normocítica, hipoproliferativa y de intensidad leve a moderada, reflejando una reducción de la producción de glóbulos rojos en la médula ósea y una supervivencia disminuida de los mismos (eritrofagocitosis de los macrófagos). A continuación, se enumeran algunos de los diversos factores que contribuyen al estado hipoproliferativo medular en la inflamación crónica (6,7):
• Las alteraciones en el metabolismo del hierro inducidas por hepcidina que provocan hipoferremia con una disponibilidad reducida de hierro para nueva síntesis de hemoglobina.
• La eritropoyetina (EPO), aunque puede estar elevada, es incapaz de incrementar la respuesta medular a la anemia, quizás debido a la muerte intramedular de los precursores eritroides.
• La disminución relativa o inapropiada de la producción de EPO en relación a los niveles de hematocrito.

El papel de la IL-6

La IL-6 es una citocina producida por una gran variedad de tipos celulares: monocitos, macrófagos, sinoviocitos, células endoteliales, células de la glía, adipocitos y células epiteliales intestinales (8). Los principales estímulos para su síntesis y liberación son las infecciones por ciertos microorganismos y la acción de otras citocinas, como la IL-1, y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Así mismo, sus principales dianas celulares son los linfocitos, las células epiteliales, los monocitos/macrófagos y los hepatocitos. La IL-6 es una molécula pleiotrópica que está implicada en múltiples funciones biológicas proinflamatorias (al ejercer un control parcial sobre la producción de IL-1 y TNF-α) y antinflamatorias pero, a diferencia de la IL-1 y TNF-α, los efectos de la IL-6 en la inmunidad dependen del entorno y de su concentración local, así como de la presencia o ausencia de otras proteínas reguladoras que actúan en la vía de la transducción de señales o de la concentración de su receptor soluble.

La IL-6 desempeña un papel importante en la fisiopatología de la AR y en el daño articular asociado, así como en la patogénesis de la anemia en la AR (9), ya que induce la producción hepática de hepcidina; una hormona peptídica de fase aguda sintetizada por los hepatocitos que media la interacción entre el sistema inmune y el metabolismo del hierro y que constituye un mediador clave de la anemia en la inflamación. La hepcidina inhibe la absorción intestinal del hierro, dando como resultado la disminución del paso del hierro del enterocito y del macrófago a la circulación general y, como consecuencia, se desarrolla anemia que inicialmente puede ser normocítica, pero también microcítica e hipocrómica (Figura 1). La hepcidina ejerce su acción a través de su receptor celular, que es la ferroportina. La regulación de la hepcidina por la IL-6 parece estar mediada por vías de señalización intracelular que implican a las JAK/STAT3.

Figura 1: Papel de la IL-6 en el desarrollo de anemia de la inflamación.

La IL-6 induce la expresión de otros reactantes de fase aguda, entre ellos la ferritina, que promueve el almacenamiento y retención del hierro dentro de los macrófagos, contribuyendo a la hipoferremia y a la menor disponibilidad de este mineral para la síntesis de hemoglobina (10). Algunos autores han demostrado una asociación significativa entre los niveles séricos de IL-6 y el desarrollo de anemia de enfermedad crónica en pacientes con AR. Además, IL-6 es un mediador importante de la hematopoyesis al coestimular el crecimiento de diferentes colonias de precursores hematopoyéticos, promueve el crecimiento de colonias de granulocitos y macrófagos e interviene en la proliferación y maduración de la serie megacariocítica.

El tratamiento de la anemia en la AR: ventajas del bloqueo de la IL-6

Aunque el tratamiento con fármacos estimulantes de la eritropoyesis podría ser necesario en algunos casos con anemia grave sintomática, la terapia inicial más adecuada para el tratamiento de la anemia en la AR es controlar la inflamación de forma completa mediante el empleo de fármacos modificadores de la enfermedad (FAME). Un metaánalisis de la Cochrane realizado en 2013 sobre la seguridad y eficacia de los agentes estimulantes de la eritropoyesis en la mejoría de la fatiga secundaria a la anemia en pacientes con AR, no llega a obtener conclusiones válidas por la ausencia de datos sólidos y cierta incertidumbre sobre la aparición de complicaciones adversas tromboembólicas graves (11).
La necesidad de asegurar el control de la enfermedad sistémica a través de la administración de FAME sintéticos o biológicos constituye la primera estrategia de tratamiento en la AR. La inhibición de la IL-6, que induce la producción de hepcidina, responsable de la deficiencia de hierro -como hemos descrito anteriormente- constituye una estrategia muy atractiva en estos pacientes. La interferencia en la señalización de la vía IL-6 es una opción viable actualmente (12). Los anticuerpos monoclonales que bloquean la IL-6 como tocilizumab, autorizado desde hace más de 10 años para el tratamiento de la AR con actividad articular moderada-grave, han demostrado su eficacia en la mejoría de la anemia (13) y, recientemente sarilumab, un nuevo bloqueador del receptor de la IL-6 humano, ha sido aprobado por la EMA y también ha demostrado esta mejoría (14-16). Es esperable que el resto de futuros bloqueantes de IL-6, que están en distintas fases de investigación, concretamente contra esta citoquina, olokizumab y clazakizumab (sirukumab ha abandonado el desarrollo) (17), también constituyan una estrategia terapéutica alternativa y ventajosa para pacientes con AR y esta complicación hematológica.

Conclusiones:

  • La anemia de la inflamación es una manifestación frecuente en pacientes con AR cuyo abordaje terapéutico inicial es conseguir la remisión de la enfermedad.
  • La interferencia sobre el bloqueo de la vía IL-6 en estos pacientes  constituye una estrategia terapéutica viable actualmente y adecuada para conseguir mejorar la actividad inflamatoria articular y sus manifestaciones extraarticulares, como la fatiga secundaria a la anemia.

boton_descarga_pdf

 

 

 

Referencias:1. Ganna S. The prevalence of anemia in rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol. 2014; 54: 257. 2. Yuan S, Chen D, Xia Y et al. Factors associated with erosive arthritis in rheumatoid arthritis and other connective tissues diseases. A retrospective study from a Southern Chinese population. J Clin Rheumatolo 2016; 22:22. 3. Hansen CN, Holt PJ, Perera B. Diagnosis of the true iron deficiency in rheumatoid arthritis. Scand Ann Rheum Dis. 1983; 31: 397. 4. Rajapakse CN, Holt PJ, Perera B. Diagnosis of true iron deficiency in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1980; 39:59. 5. Möller B, Scherer A, Förger F, et al. Anaemia may add information to standardized disease activity assessment to predict radiographic damage in rheumatoid arthritis: a prospective cohort study. Ann Rheum Dis. 2014; 73:691. 6. Means RT Jr, Krantz SB: Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease, Blood. 1992;80: 1639. 7. Roy CN. Anemia of inflammation. Hemathology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;276. 8. Kishimoto T, Akira S, Taga T: Interleukina 6 and its receptor: a paradigm for cytokines. Science. 1992; 258: 209-23. 9. Yoshida Y, Tanaka T. Interleukin 6 and rheumatoid arthritis. Biomed Res Int. 2014;698313. 10. Gabay C, Kushner I. Acute phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999; 340: 448-454. 11. Martí-Carvajal AJ, Agreda-Pérez LH, Solà I .Erythropoiesis-stimulating agents for anemia in rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013; Feb 28;(2). 12. Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford). 2010;49:15-24. 13. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2008;67:1516–23. 14. Schoels MM, van der Heijde D, Breedveld FC, Burmester GR, Dougados M, Emery P, et al. Blocking the effects of interleukin-6 in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases: systematic literature review and meta-analysis informing a consensus statement. Ann Rheum Dis. 2013;72:583–9. 15. June RR, Olsen NJ. Room for more IL-6 blockade? Sarilumab for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Biol Ther. 2016 Oct;16(10):1303-9. 16. Ficha técnica Sarilumab (Kevzara). www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004254/human_med_002114.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 (último acceso 03/03/2018). EPAR sarilumab.XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXxx http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/004254/WC500230068.pdf (último acceso 03/03/2018). 17. Genovese MC, Fleischmann R, Furst D, Janssen N, Carter J, Dasgupta B, et al. Efficacy and safety of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to TNF inhibitor therapy: outcomes of a randomised phase IIb study. Ann Rheum Dis. 2014;73:1607–15 016;16:1303-9.15.