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Papel de la IL-6 en el metabolismo hidrocarbonado de la AR

 

Carlos Marras
Reumatólogo
Hospital Clínico Universitario
Virgen de la Arrixaca
Murcia

Introducción
Las enfermedades inflamatorias reumáticas y, fundamentalmente, la artritis reumatoide (AR) están asociadas con comorbilidades como la enfermedad cardiovascular (CV).
La enfermedad CV es una de las causas fundamentales de mortalidad en pacientes con AR. Los factores de riesgo tradicionales de enfermedad CV, junto con la inflamación sistémica, están implicados en la aterogénesis acelerada en los pacientes con AR. Además de estos cambios en enfermedad vascular, la AR está también asociada con varios componentes del síndrome metabólico que incrementan la mortalidad CV.
En general, el síndrome metabólico es más frecuente en pacientes con AR. Esta mayor prevalencia puede atribuirse a inflamación sistémica, inmovilización y las medicaciones utilizadas en el tratamiento de la enfermedad.

AR y Metabolismo de la glucosa
Definición de resistencia a insulina
La disminución de la sensibilidad a la insulina desempeña un papel importante en muchos procesos crónicos. Se trata de una situación metabólica en la que una concentración alta de insulina se relaciona con una respuesta inadecuada produciendo niveles normales o altos de glucemia. Esta situación patológica se caracteriza por la pérdida de la respuesta fisiológica de los tejidos periféricos a la acción de la insulina. La resistencia a la insulina se considera como un componente de varias enfermedades que para algunos autores se agrupan como síndrome X o síndrome metabólico.
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Farmacología de los anticuerpos monoclonales bloqueadores de IL-6. Opciones disponibles actuales: tocilizumab, sarilumab. Características de clase y diferencias.

 

Carlos Goicoechea García
Catedrático de Farmacología
Director de Ciencias Básicas de la Salud
Universidad Rey Juan Carlos
Campus de Alcorcón. Madrid

Introducción
La interleucina 6 es una citoquina fundamental para el desarrollo del proceso inflamatorio. Por eso mismo es una diana farmacológica idónea para evitar esta respuesta en enfermedades como la artritis reumatoide, donde existe una hiperactivación de dicha respuesta.
En 1984, Jerne, Köhler y Milstein recibieron el premio Nobel por sus teorías sobre el desarrollo y control del sistema inmunitario y por la puesta en marcha de la técnica necesaria para obtener anticuerpos monoclonales. La posibilidad de bloquear, mediante anticuerpos específicos, la activación y desarrollo de la respuesta inflamatoria abrió la puerta a un nuevo planteamiento farmacológico del tratamiento de las enfermedades autoinmunes, entre ellas, la artritis reumatoide.
En la actualidad existen dos anticuerpos monoclonales dedicados a bloquear selectivamente las acciones de la IL-6 mediante el bloqueo de su receptor: son el tocilizumab (TCZ) y el sarilumab (SAR).

Farmacodinamia
La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica producida por diversos tipos celulares, incluidas células T y B, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 participa en diversos procesos fisiológicos como la activación de los linfocitos T, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis.
Existen dos formas del receptor de IL-6, uno soluble y otro de membrana (IL-6Rs e IL-6Rm). Este receptor se expresa en las células T, en las células B activadas, en neutrófilos, células de la estirpe de los macrófagos, hepatocitos y células de mieloma. La respuesta celular se inicia cuando IL-6 se une al receptor y este complejo se presenta a la molécula gp130 que está localizada en la membrana en dichos tipos celulares (1). Al internalizarse el complejo de activación se inicia el proceso de señalización a través de la ruta Jak/STAT (2).
Además, la forma soluble del receptor, a la que también se une IL-6, activa igualmente al gp130, una proteína ubicua, lo que significa que para un completo efecto terapéutico es necesario que se produzca el bloqueo de ambos sistemas receptoriales (2).
Es sabido que en la artritis reumatoide el desequilibrio entre linfocitos Treg y Th17 parece jugar un papel relevante en la expresión de la enfermedad. El bloqueo de la IL-6 o de su receptor provoca un efecto modulador muy relevante al reducir la cantidad de células B y aumentar los linfocitos Treg (que suelen estar disminuidos o menos activos en artritis reumatoide) sin afectar (o disminuyendo levemente) al subtipo Th17 5 (3,4).
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Highlights EULAR 2018

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SAES.SARI.18.07.0931a/Julio 2017

¿Hay todavía lugar para un nuevo bloqueador de la IL-6 en el tratamiento de la AR? ¿Cuál sería su posicionamiento en las recomendaciones ACR/EULAR/SER?

Dr. Enrique Batlle Gualda
Reumatólogo
Hospital de Sant Joan d’AlacantAlicante

Las posibilidades terapéuticas en los pacientes con artritis reumatoide (AR) se han ampliado de forma notable en los últimos años (1,2). Además de una dilatada experiencia con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) de síntesis química como metotrexato, leflunomida, sulfasalazina o hidroxicloroquina, disponemos de fármacos de génesis biológica como los inhibidores del TNF, un enorme avance de más de diez años de existencia; un bloqueante del receptor de la interleucina 1, anakinra, de escaso impacto; un bloqueante del receptor de la interleucina 6 (IL-6), tocilizumab, que abrió una nueva vía de enorme interés y fármacos que actúan frente a las células B como rituximab, o frente a la coestimulación de las células T como abatacept. Recientemente, este amplio abanico de posibilidades se ha incrementado con la aparición de pequeñas moléculas dirigidas frente a las quinasas de Janus (JAK), como tofacitinib y baricitinib, que también actúan sobre la vía de la IL-6 pero a nivel intracelular. Además, el final de la patente de algunos biológicos como infliximab, etanercept y, en breve, adalimumab, está dando paso a la aparición de biosimilares cuya principal ventaja está siendo su significativo impacto en una reducción del precio final de estos fármacos. En el capítulo de la investigación tenemos numerosas moléculas en estudio, muchas de las cuales replican los mecanismos ya conocidos de los fármacos mencionados, pero otras abordan caminos novedosos frente a otras dianas terapéuticas. Todo ello permite prever un futuro cercano alentador con mayores alternativas, si cabe, que faciliten el tratamiento de nuestros pacientes.

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El papel de la IL-6 en la anemia de la artritis reumatoide. Ventajas del bloqueo de la IL-6

Dra. Cristina Hidalgo Calleja
Reumatóloga
Hospital Universitario de SalamancaSalamanca

La anemia es una de las manifestaciones extraarticulares más frecuentes en la artritis reumatoide (AR) y constituye el trastorno hematológico más común en estos pacientes; en ocasiones es sintomática y agrava el curso de la enfermedad (1,2). La prevalencia de la anemia en AR oscila entre el 30 y el 70 % según distintas series (3,4) y parece haber disminuido su frecuencia en las últimas décadas debido principalmente a la introducción de nuevos fármacos en el arsenal terapéutico de la AR, que han proporcionado una mejoría en el control de la inflamación (5).

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Los PRO en los estudios clínicos de la Artritis Reumatoide y su utilidad en la práctica clínica

Dra. Sagrario Bustabad Reyes
Reumatóloga
Jefa de Servicio de Reumatología del Hospital Universitario de Canarias.

Santa Cruz de Tenerife.


La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune que se caracteriza por la presencia de dolor e inflamación y deformidad articular, pudiendo dar lugar a discapacidad y disminución de la calidad de vida (1). La AR se asocia a una serie de manifestaciones extra-articulares y comorbilidades que producen un incremento de la mortalidad y una disminución en la expectativa de vida (2).
Hasta hace unos años nuestro principal objetivo era conseguir impedir la destrucción de las articulaciones y, así, poder evitar la discapacidad. En la actualidad, además de intentar conseguir la remisión de la enfermedad, tenemos como objetivo mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes. Las mejorías en los parámetros objetivos de la enfermedad y en los parámetros subjetivos, percibidos solo por los pacientes, no siempre van juntas por lo que la opinión y percepción que tienen los pacientes de su salud debe incorporarse a la toma de decisiones terapéuticas (3).

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Highlights ACR San Diego 2017

ACR San Diego 2017

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SAES.SARI.17.11.1191a/Dic 2017

Las medidas de actividad de la enfermedad en el seguimiento de la artritis reumatoide

Dra. Lucía Silva Fernández
Reumatóloga
Sección de Reumatología. Complexo Hospitalario Universitario de Ferrol. A Coruña.

Herramientas para el seguimiento de la AR

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria que ocasiona daño estructural articular, incapacidad funcional y pérdida de calidad de vida. Estas consecuencias se pueden prevenir con una instauración temprana del tratamiento y un control estrecho durante el seguimiento (1). Para ello, se requiere evaluar la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento con herramientas objetivas y estandarizadas.

Se han desarrollado diversos índices compuestos para el seguimiento de la AR, basados en varias medidas clínicas y/o de laboratorio. Estas medidas permiten una evaluación más objetiva de los pacientes en la práctica clínica diaria, reducen los errores en la medición y facilitan el análisis e interpretación de la eficacia de nuevos fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) en los ensayos clínicos (2).

El primer índice compuesto desarrollado para evaluar la actividad de la enfermedad en pacientes con AR fue el Disease Activity Score (DAS), basado en recuentos sobre 44 articulaciones (3). Posteriormente, se desarrolló una versión simplificada basada en 28 articulaciones (DAS28) (4), que actualmente es el índice más utilizado. Estos índices están basados en ecuaciones complejas y para su determinación se necesita un software especial. Por ello, otros grupos han desarrollado índices más sencillos como el Simplified Disease Activity Index (SDAI) (5) y el Clinical Disease Activity Index (CDAI) (6). Este último se diferencia de los anteriores en que no incluye ningún parámetro analítico (tabla 1).

Tabla 1. Fórmulas de los índices de actividad más comúnmente utilizados en la evaluación de la AR.

ÍNDICE FÓRMULA
DAS28-VSG 0,56√NAD + 0,28√NAI + 0,7lnVSG + 0,014(Salud general)
DAS28-PCR 0,56√NAD + 0,28√NAI + 0,36ln(PCR + 1) + 0,014(Salud general) + 0.96
SDAI NAI (28) + NAD (28) + EVA global + EVA médico + PCR
CDAI NAI (28) + NAD (28) + EVA global + EVA médico

 

EVA, Escala Visual Analógica (de evaluación de la enfermedad); NAD, Número de Articulaciones Dolorosas; NAI, Número de Articulaciones Inflamadas; PCR, Proteína C Reactiva; VSG, Velocidad de Sedimentación Globular.

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Seguridad de agentes biológicos en Artritis Reumatoide; nuevas opciones terapéuticas con inhibidores de la IL-6

Dra. Victoria Hernández
Médico adjunto.
Servicio de Reumatología, Hospital Clínic. Barcelona

La inhibición de la interleucina 6 (IL-6) se ha mostrado eficaz en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) refractarios a metotrexato (MTX) y a fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). Actualmente, disponemos de tocilizumab (TCZ), anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el receptor de IL-6, aunque otros fármacos que inhiben también la vía de IL-6 estarán disponibles próximamente, entre ellos sarilumab (SAR), anticuerpo monoclonal humano. Tanto TCZ como SAR se unen a la forma soluble y transmembrana del receptor de la IL-6, bloqueando la señal proinflamatoria mediada por IL-6.
Dado que la IL-6 es una citocina pleiotrópica, con múltiples acciones producidas por diferentes tipos de células, los efectos adversos producidos por su bloqueo incluyen un amplio espectro.
Seguidamente, vamos a revisar los aspectos de seguridad más relevantes del bloqueo de IL-6 así como sus efectos adversos más frecuentes.

Infecciones

Las infecciones son el efecto adverso más común descrito con los inhibidores de IL-6, con una tasa de 81/100 pacientes-año y una tasa de infecciones graves de 4.5/100 pacientes-año (1-3). Se ha descrito un mayor riesgo de infecciones graves en pacientes con edad avanzada (4), y con comorbilidades como enfermedad pulmonar crónica o diabetes, entre otros (1). Las infecciones graves más frecuentes descritas son: neumonía, gastroenteritis e infección del tracto urinario (1). La tasa de infecciones graves es similar a la de pacientes con AR tratados con inhibidores del TNF u otros agentes biológicos, y permanece relativamente estable a lo largo del tratamiento (5). No se ha descrito un aumento del riesgo de infecciones oportunistas (0.23/100 pacientes-año), incluyendo tuberculosis, y tampoco se han notificado casos de tuberculosis extrapulmonar o diseminada (1,3,6). Aunque las tasas de tuberculosis son similares a las de la población general, antes de iniciar tratamiento con un inhibidor de IL-6 debe realizarse cribado diagnóstico de tuberculosis latente.

Los inhibidores de IL-6 producen una supresión de los valores de velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR), lo que puede aumentar el riesgo de un retraso diagnóstico en caso de una infección, ya que pueden permanecer en el rango de normalidad a pesar de la infección (7). En caso de cirugía electiva, se recomienda, para evitar complicaciones principalmente infecciosas, programar la intervención quirúrgica entre dos dosis de fármaco o bien discontinuar una administración.

Neoplasias

Datos procedentes de ensayos clínicos no muestran un aumento del riesgo de neoplasias, incluyendo linfomas, en pacientes tratados con inhibidores de IL-6 (3). La tasa global de neoplasias fue de 1.1/100 pacientes-año (8), comparable con la tasa descrita previamente en pacientes con AR (1.3/100 pacientes-año; exposición 41,912 pacientes-año), de los que el 62% habían recibido anti-TNF (9).

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La ventana de oportunidad en el tratamiento de la artritis reumatoide

Dra. Ana Ortiz García
Reumatóloga
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

CONCEPTO Y APLICACIÓN PRÁCTICA

¿Qué es la ventana de oportunidad?

El concepto de ventana de oportunidad surgió para la artritis reumatoide en los años 90, introducido por Paul Emery (1). Se basa en la existencia de un período en la evolución de la enfermedad en el que hay una respuesta desproporcionada al tratamiento que resulta en beneficios mantenidos a largo plazo o, incluso, la oportunidad de cura (2).

Estudios que avalan la existencia de la ventana de oportunidad

Múltiples estudios clínicos han demostrado que los resultados obtenidos con distintos tratamientos en este período son superiores a los del mismo tratamiento aplicado en cualquier otro momento de la evolución de la enfermedad. La información aportada por estos estudios queda reflejada en una revisión sistemática, cuyo objetivo es explorar la existencia de la ventana de oportunidad en la artritis reumatoide (3). En este trabajo se aplican criterios muy exhaustivos para la selección de los estudios y se explora la influencia del tiempo en dos desenlaces: la progresión radiológica y la remisión de la enfermedad sin tratamiento. Aunque los autores demuestran claramente la influencia del tiempo de evolución de la enfermedad en el momento de la instauración del tratamiento para ambos desenlaces, para la remisión sin fármaco modificador de la enfermedad llevan a cabo un metaanálisis en el que, tras ajustar por distintas variables, el tiempo de evolución de la enfermedad en el momento de instauración del tratamiento se asocia, de forma independiente y estadísticamente significativa, con la posibilidad de conseguir la remisión de la enfermedad sin tratamiento.

Sin embargo, aunque la existencia de la ventana de oportunidad en la artritis reumatoide parece demostrada, no están claros ni el momento en el que se inicia ni su duración.

Un estudio publicado con posterioridad (4) intenta diferenciar si el efecto beneficioso de la corta duración de la enfermedad en el momento de la instauración del tratamiento en la consecución de mejores desenlaces a largo plazo es algo limitado en el tiempo, lo que apoyaría el concepto de ventana de oportunidad o si, por el contrario, sería aplicable en cualquier momento de la evolución de la enfermedad, siempre con la premisa de que cuanto antes mejor. Los autores analizan variables de dos cohortes y concluyen que la relación entre el tiempo de evolución de los síntomas en el momento del inicio del tratamiento y la consecución de la remisión mantenida de la enfermedad sin tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad, NO es lineal, lo que apoya el concepto de tiempo limitado y de ventana de oportunidad. Establecen la duración de dicha ventana entre las 14.9 semanas en una de las cohortes y las 19.1 de la otra.

El concepto de ventana de oportunidad, inicialmente teórico, al igual que otros de desarrollo relativamente reciente como el tratamiento por objetivos (treat to target) o el seguimiento cercano (tight control) se han incorporado de forma progresiva e imperceptible pero muy eficaz, tanto en la práctica clínica diaria como en el diseño de los estudios para el desarrollo de los nuevos fármacos.

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