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Seguridad de agentes biológicos en Artritis Reumatoide; nuevas opciones terapéuticas con inhibidores de la IL-6

Dra. Victoria Hernández
Médico adjunto.
Servicio de Reumatología, Hospital Clínic. Barcelona

La inhibición de la interleucina 6 (IL-6) se ha mostrado eficaz en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) refractarios a metotrexato (MTX) y a fármacos inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). Actualmente, disponemos de tocilizumab (TCZ), anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el receptor de IL-6, aunque otros fármacos que inhiben también la vía de IL-6 estarán disponibles próximamente, entre ellos sarilumab (SAR), anticuerpo monoclonal humano. Tanto TCZ como SAR se unen a la forma soluble y transmembrana del receptor de la IL-6, bloqueando la señal proinflamatoria mediada por IL-6.
Dado que la IL-6 es una citocina pleiotrópica, con múltiples acciones producidas por diferentes tipos de células, los efectos adversos producidos por su bloqueo incluyen un amplio espectro.
Seguidamente, vamos a revisar los aspectos de seguridad más relevantes del bloqueo de IL-6 así como sus efectos adversos más frecuentes.

Infecciones

Las infecciones son el efecto adverso más común descrito con los inhibidores de IL-6, con una tasa de 81/100 pacientes-año y una tasa de infecciones graves de 4.5/100 pacientes-año (1-3). Se ha descrito un mayor riesgo de infecciones graves en pacientes con edad avanzada (4), y con comorbilidades como enfermedad pulmonar crónica o diabetes, entre otros (1). Las infecciones graves más frecuentes descritas son: neumonía, gastroenteritis e infección del tracto urinario (1). La tasa de infecciones graves es similar a la de pacientes con AR tratados con inhibidores del TNF u otros agentes biológicos, y permanece relativamente estable a lo largo del tratamiento (5). No se ha descrito un aumento del riesgo de infecciones oportunistas (0.23/100 pacientes-año), incluyendo tuberculosis, y tampoco se han notificado casos de tuberculosis extrapulmonar o diseminada (1,3,6). Aunque las tasas de tuberculosis son similares a las de la población general, antes de iniciar tratamiento con un inhibidor de IL-6 debe realizarse cribado diagnóstico de tuberculosis latente.

Los inhibidores de IL-6 producen una supresión de los valores de velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR), lo que puede aumentar el riesgo de un retraso diagnóstico en caso de una infección, ya que pueden permanecer en el rango de normalidad a pesar de la infección (7). En caso de cirugía electiva, se recomienda, para evitar complicaciones principalmente infecciosas, programar la intervención quirúrgica entre dos dosis de fármaco o bien discontinuar una administración.

Neoplasias

Datos procedentes de ensayos clínicos no muestran un aumento del riesgo de neoplasias, incluyendo linfomas, en pacientes tratados con inhibidores de IL-6 (3). La tasa global de neoplasias fue de 1.1/100 pacientes-año (8), comparable con la tasa descrita previamente en pacientes con AR (1.3/100 pacientes-año; exposición 41,912 pacientes-año), de los que el 62% habían recibido anti-TNF (9).

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La ventana de oportunidad en el tratamiento de la artritis reumatoide

Dra. Ana Ortiz García
Reumatóloga
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de la Princesa. Madrid

CONCEPTO Y APLICACIÓN PRÁCTICA

¿Qué es la ventana de oportunidad?

El concepto de ventana de oportunidad surgió para la artritis reumatoide en los años 90, introducido por Paul Emery (1). Se basa en la existencia de un período en la evolución de la enfermedad en el que hay una respuesta desproporcionada al tratamiento que resulta en beneficios mantenidos a largo plazo o, incluso, la oportunidad de cura (2).

Estudios que avalan la existencia de la ventana de oportunidad

Múltiples estudios clínicos han demostrado que los resultados obtenidos con distintos tratamientos en este período son superiores a los del mismo tratamiento aplicado en cualquier otro momento de la evolución de la enfermedad. La información aportada por estos estudios queda reflejada en una revisión sistemática, cuyo objetivo es explorar la existencia de la ventana de oportunidad en la artritis reumatoide (3). En este trabajo se aplican criterios muy exhaustivos para la selección de los estudios y se explora la influencia del tiempo en dos desenlaces: la progresión radiológica y la remisión de la enfermedad sin tratamiento. Aunque los autores demuestran claramente la influencia del tiempo de evolución de la enfermedad en el momento de la instauración del tratamiento para ambos desenlaces, para la remisión sin fármaco modificador de la enfermedad llevan a cabo un metaanálisis en el que, tras ajustar por distintas variables, el tiempo de evolución de la enfermedad en el momento de instauración del tratamiento se asocia, de forma independiente y estadísticamente significativa, con la posibilidad de conseguir la remisión de la enfermedad sin tratamiento.

Sin embargo, aunque la existencia de la ventana de oportunidad en la artritis reumatoide parece demostrada, no están claros ni el momento en el que se inicia ni su duración.

Un estudio publicado con posterioridad (4) intenta diferenciar si el efecto beneficioso de la corta duración de la enfermedad en el momento de la instauración del tratamiento en la consecución de mejores desenlaces a largo plazo es algo limitado en el tiempo, lo que apoyaría el concepto de ventana de oportunidad o si, por el contrario, sería aplicable en cualquier momento de la evolución de la enfermedad, siempre con la premisa de que cuanto antes mejor. Los autores analizan variables de dos cohortes y concluyen que la relación entre el tiempo de evolución de los síntomas en el momento del inicio del tratamiento y la consecución de la remisión mantenida de la enfermedad sin tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad, NO es lineal, lo que apoya el concepto de tiempo limitado y de ventana de oportunidad. Establecen la duración de dicha ventana entre las 14.9 semanas en una de las cohortes y las 19.1 de la otra.

El concepto de ventana de oportunidad, inicialmente teórico, al igual que otros de desarrollo relativamente reciente como el tratamiento por objetivos (treat to target) o el seguimiento cercano (tight control) se han incorporado de forma progresiva e imperceptible pero muy eficaz, tanto en la práctica clínica diaria como en el diseño de los estudios para el desarrollo de los nuevos fármacos.

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Enfermedad Cardiovascular, Artritis Reumatoide e Interleucina-6

Dr. Santos Castañeda Sanz

Jefe de Sección                                                                                                                         Servicio de Reumatología Hospital de La Princesa
Universidad Autónoma de Madrid, IIS-Princesa, Madrid 28006                            scastas@gmail.com


La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica que afecta a más de 30 millones de personas en el mundo

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica que se caracteriza por la presencia de una inflamación persistente de las articulaciones diartrodiales, cuyo resultado final es la destrucción articular con el consecuente deterioro de la calidad de vida. La prevalencia de AR en los países occidentales se estima en torno al 0,5-1% de la población adulta, siendo más frecuente en mujeres. En la actualidad, se calcula que más de 30 millones de personas en todo el mundo padecen AR, lo que conlleva un importante coste económico y social (1,2).
La AR es una enfermedad muy heterogénea, con una fisiopatología extraordinariamente compleja y diferentes grados de participación de los sistemas inmunes innato y adaptativo variables en cada paciente. En cualquier caso, muchas de estas vías fisiopatológicas confluyen en mecanismos efectores finales comunes, entre los que hay que resaltar de manera especial al factor de necrosis tumoral (FNT), la interleucina IL-6 y la IL-17 (3).
La AR se asocia a una serie de manifestaciones extra-articulares y comorbilidades, que producen un incremento de la mortalidad y una disminución en la expectativa de vida (4). En realidad, la existencia de comorbilidad en la AR incrementa la discapacidad, empeora el pronóstico de la enfermedad, así como los resultados en salud al hacer que el paciente se vea metido en circuitos asistenciales reverberantes entre varias especialidades.

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Bloqueo de la IL-6 frente a otras alternativas. Datos comparados

Dr. Antonio Gómez Centeno
Especialista en Reumatología (Hospital de Sabadell, Parc Taulí).
Jefe de Servicio en Reumatología (Hospital Quirón Barcelona).
toni.gomez.centeno@gmail.com    
http://linkedin.com/in/toni-gomez-74609757

Revisión de la evidencia clínica de los fármacos anti-IL-6 disponibles y en desarrollo para la artritis reumatoide. Comparativas de clase entre IL-6 y TNFs (monoterapia, tras TNFs, combo con MTX…) u otras clases terapéuticas

El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) ha experimentado importantes cambios durante los últimos 10-15 años. Dichos cambios han venido dados tanto por la aparición de nuevas opciones terapéuticas, por la introducción de los fármacos biológicos modificadores de la enfermedad (bFAMEs) como por el cambio en las estrategias terapéuticas de la AR1-3.

Los bloqueadores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) en combinación con MTX han permitido obtener una muy buena respuesta terapéutica (definida como remisión o baja actividad de la enfermedad) en el 20-50 % de los pacientes a los 6 meses de tratamiento. Si bien esto se puede considerar como un buen resultado, también significa que en el 50-80 % de dichos pacientes la enfermedad permanece activa pudiendo llevar a una discapacidad progresiva.

La interleucina 6 (IL-6) es una citocina pleiotrópica que juega un papel central en la patogénesis de la AR contribuyendo a la activación de los linfocitos T y B, a la estimulación de los sinoviocitos, a la maduración de los osteoclastos y la producción de reactantes de fase aguda. La actividad de la AR se ha correlacionado con la elevación sérica tanto de la IL-6 como de su receptor soluble (IL-6R), por lo que su bloqueo (tanto de la IL-6 como del IL-6R) se considera como una buena diana terapéutica en su tratamiento. Tocilizumab (TCZ) un anticuerpo monoclonal humanizado contra el IL-6R, se aprobó como bFAME para el tratamiento de los pacientes con AR resistentes a MTX u otros csFAMEs, así como para los pacientes con respuesta insuficiente o efectos secundarios tras el tratamiento con anti-TNF. TCZ sigue siendo el único fármaco bloqueador de la vía de la IL-6 aprobado para el tratamiento de la AR, por lo que la mayoría de resultados de los que disponemos en la actualidad están referidos a este fármaco.

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Encaje clínico de los bloqueadores de la IL-6 en los algoritmos terapéuticos de la artritis reumatoide: 6 razones de elección

Dr. Rafael Cáliz Cáliz
Complejo Hospitalario de Granada.
Profesor Asociado de Universidad de Granada. rcalizcaliz@gmail.com

¿Qué es la interleuquina 6 (IL-6)?

La interleuquina 6 (IL-6) en una citoquina multifuncional con un amplio rango de actividades biológicas en la regulación inmune, la inflamación, la hematopoyesis y en la oncogénesis¹. La IL-6 puede estimular la formación del pannus e incrementar la resorción ósea como resultado de la estimulación de los osteoclastos. También tiene acciones sistémicas como la síntesis de la proteína C reactiva (PCR) así como la producción de hepcidina² y la estimulación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, produciendo anemia y fatiga³.

¿Qué dicen las recomendaciones SER, EULAR Y ACR?

Según las actuales recomendaciones de la SER4, EULAR5 y ACR6, los pacientes con artritis reumatoide que responden insuficientemente al metotrexato (MTX) o a otro FAME sintético, con o sin glucocorticoides, se debería añadir al FAME sintético un tratamiento con FAME biológico. Existe evidencia de que cualquiera de los fármacos biológicos disponibles, incluido el bloqueador de IL-6, confirman la mayor eficacia terapéutica del FAME biológico + MTX frente a la continuación de la terapia con MTX en monoterapia7. Además, el bloqueo de IL-6 es el único tratamiento biológico que ha demostrado su eficacia frente al MTX en monoterapia8.

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Consideraciones de seguridad en el manejo de la AR como enfermedad sistémica

Dr. Federico Díaz González
Departamento de Medicina Interna. Universidad de La Laguna
Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Canariasfederico.diaz.gonzalez@gmail.com

La AR es una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune que dejada a su evolución causa dolor y deformidad articular, genera discapacidad y reduce la calidad de vida1. Aunque la AR es una enfermedad esencialmente articular, sus efectos son sistémicos y muchos pacientes sufren comorbilidades que contribuyen a una reducción de la esperanza de vida de entre 5 y 7 años, respecto a los individuos de su comunidad que no padezcan esta enfermedad. Las tasas de mortalidad en pacientes con AR son especialmente elevadas en los pacientes con autoanticuerpos y comparada con la población general, la mortalidad de estos pacientes no parece haber mejorado a lo largo de los últimos 20 años2. Está globalmente aceptado que la principal causa de muerte de los pacientes con AR es la cardiovascular, siendo responsable de este hecho una mezcla entre factores clásicos de riesgo cardiovascular, el efecto de los tratamientos que se utilizan y el efecto aterogénico de la inflamación mantenida3. En la reducción de la esperanza de vida de los pacientes con AR también pueden jugar un papel importante las infecciones y los tumores. Sin embargo, el peso real de estas comorbilidades entre las causas de muerte de los pacientes con AR debería ser objeto de una evaluación más extensa.

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Indicadores de la actividad e la AR/eficacia clínica de los inhibidores de la vía de señalización de la IL-6

santi Dr. Santiago Muñoz Fernández
Servicio de Reumatología del Hospital Universitario Infanta Sofía.
Profesor de Reumatología de la Universidad Europea de Madrid.

Desde hace algo más de 15 años se están usando terapias biológicas frente a distintas dianas terapéuticas en el manejo de la artritis reumatoide (AR) que han demostrado frenar la progresión de la enfermedad y el daño radiológico. Hoy en día, ya es extremadamente raro presenciar las grandes deformidades que estos pacientes sufrían con el paso del tiempo y la mayoría de ellos puede hacer una vida normal.

Sin embargo, alrededor de una tercera parte de los pacientes tratados con fármacos biológicos no responden de manera óptima1 por lo que podemos decir que aun existen necesidades no cubiertas en el tratamiento de esta enfermedad.

Indicadores de actividad y función de la AR: luces y sombras

Los indicadores de actividad y función de la AR son medidas de desenlace que se resumen en la tabla 12. Se pueden dividir en dos grupos y ambos suelen emplearse para la toma de decisiones en la práctica clínica:

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